抗癌药物来那度胺（Lenalidomide）（CAS:191732-72-6）曾是世界上销量最高的小分子药物和孤儿药之一，在2022年的销售额高达99.78亿美元，其开发公司Celgene获得了巨额利润。来那度胺作为沙利度胺（Thalidomide）（CAS:50-35-1）的衍生物，其前身沙利度胺曾被禁用。沙利度胺作为止吐药上市时被FDA叫停，因为它会导致胎儿肢体畸形和其他发育缺陷。在Celgene的努力研究与推进下，沙利度胺、来那度胺和泊马度胺（Pomalidomide）（CAS:19171-19-8）随后作为抗癌药物上市。而它是如何导致肢体畸形和其他发育缺陷的，直到2010年才被揭示——以分子胶（Molecular glue）的形式诱导蛋白质的降解。沙利度胺是最早的靶向蛋白降解技术（Targeted protein degredation, TPD）药物。

TPD技术：突破难成药，拒绝耐药性

小分子药物口服便捷性高，易吸收，药物利用率高。但小分子的作用范围有限。在近2万个已知基因中，只有大约3000个被认为是可用于治疗的，只有大约400个是现有药物的靶点，包括激酶、受体和通道蛋白等类型。随着常规靶点开发的枯竭，针对疑难靶点的药物开发受到重视。TPD技术利用细胞内的自然降解系统直接降解蛋白质，有望填补解决成药难的空白。

同时，几乎所有的靶向抗癌药物在临床使用一段时间后都会遇到耐药。靶向蛋白降解技术可以解决靶点口袋突变导致的耐药问题，为患者带来希望。其中，从研究的广泛程度和热度、公司和管道数量以及临床试验的进展情况来看，PROTAC和分子胶是目前最成熟的两种靶向蛋白降解技术。

PROTAC：基于泛素化标签的靶向降解
PROTAC通过泛素酶体（Proteasome）降解泛素化标签蛋白（Protein of interest，POI）。PROTAC由三个模块组成:一个是连接致病蛋白POI的配体，另一个是连接E3连接酶（标记泛素化）的配体。两者通过一个Linker连接，当E3连接酶和POI靠近时，它就会被一串泛素化标签标记。

PROTAC具有成熟的设计体系及可靶向蛋白范围。理论上，只要通过高通量筛选得到目标蛋白，就可以将具有高活性的小分子配体设计成PROTAC分子进行降解。目前，PROTAC已针对200多个靶点成功设计，已经有超过10个PROTAC靶点已进入临床开发阶段。

图 1：PROTAC原理[1]

众所周知的难治靶点KRAS和STAT3，低选择性靶点如BET 2/3/4、CDK2/4/6、KDM4 A/B/C/D蛋白家族，抑制剂耐药靶点AR、BTK、EGFR，小分子抑制剂药效不足的IRAK4，这些在传统小分子药物开发难度大的靶点都是PROTAC备受关注的靶点。目前海外药企大多在尝试First-in-Class的创新靶点，布局相对分散；而国内制药企业为了快速跟进发展，主要以AR和BTK为目标。

分子胶：E3 连接酶和底物之间的“胶水”

分子胶像胶水一样黏合了E3连接酶和新底物，可以使没有天然亲和性的蛋白质产生蛋白相互作用，因此而得名。

图 2： 分子胶技术原理

与分子胶相比，PROTAC的优势在于模块化开发方法相对成熟，靶点范围广。缺点是药物产量差，PK/PD优化需要更多时间。而分子胶虽然分子量小成药性更好，但是目前主要依靠现有分子的改造以及高通量筛选获得新分子胶降解剂，无法针对靶点合理设计。因此新分子胶的发现方法成为业内关注的焦点

图 3： PROTAC 与分子胶技术对比

对于PROTAC而言，未来的机遇在于寻找更多的E3连接酶和小分子量、高活性的E3配体，拓宽靶点和适应证的应用范围，结合抗体偶联和纳米药物递送策略以提高药物产率和安全性，以及采用具有预测功能的新型计算工具。与PROTAC相比，一旦分子胶获得概念验证，从PK/PD优化、CMC到后期生产控制的进程将更加顺利，市场潜力可能将比PROTAC更大。

结语

靶向蛋白降解药物技术为药物发现和生命科学研究提供了新的有力工具，并可成为重要的治疗手段，为各种疾病患者提供创新治疗方案的潜力。我们将不断开发和提供高纯度、高效率并不断扩大应用范围的药物靶配体和筛选试剂，为新药研发提供最可靠的帮助。

参考文献

1. T. Ishida and A. Ciulli, “E3 Ligase Ligands for PROTACs: How They Were Found and How to Discover New Ones,” J. SLAS Discovery 26(4), 484-502 (2021). https://doi.org/10.1177/2472555220965528

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