近日，分子胶领域再度传来重磅消息：Monte Rosa Therapeutics与诺华达成第二项合作协议，首付款1.2亿美元，总交易额高达57亿美元。而就在去年10月，诺华已斥资21亿美元拿下了Monte Rosa的VAV1分子胶项目。巨头接连重金下注，彰显了分子胶降解剂作为下一代颠覆性疗法的巨大潜力。
机制革新
从“抑制”到“降解”，攻克“不可成药”靶点
分子胶降解剂通过充当“分子粘合剂”，将特定的E3泛素连接酶与致病靶点蛋白拉近，利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统精准降解靶蛋白。这种“斩草除根”的模式，尤其为传统上因缺乏活性位点而被视为“不可成药”的靶点提供了全新的解决方案。
分子胶作用机制图（DOI: 10.1016/j.drudis.2024.104205）
目前，大多数成功和进入临床的分子胶都围绕着E3连接酶CRBN展开。其代表性药物——来那度胺和泊马度胺，通过降解转录因子IKZF1/3，在多发性骨髓瘤治疗中取得了里程碑式的成功，验证了整个分子胶领域的可行性。
基于这一经典范式，研发人员不断拓展CRBN的“底物图谱”，催生了一系列新的热门靶点：
GSPT1是翻译终止关键蛋白，在细胞周期和蛋白合成中起核心作用。其在AML、多发性骨髓瘤等多种癌症中高表达，通过扰乱细胞周期、激活Wnt/β-catenin等致癌通路，驱动肿瘤增殖与进展。目前，围绕 GSPT1 的分子胶降解剂研发未有上市的药物，但已有多个国际药企积极布局。
部分 GSPT1 降解剂研发管线（截至 2025 年 9 月）
NEK7是NLRP3炎症小体激活的关键结构性调节因子，通过非激酶依赖的方式促进NLRP3寡聚化，进而驱动IL-1β、IL-18成熟释放并引发细胞焦亡，在痛风、动脉粥样硬化等慢性炎症疾病中起核心作用。
Monte Rosa的MRT-8102作为首个进入临床的NEK7分子胶，临床前数据优异（纳摩尔级降解效率，安全性窗超过200倍），使NEK7成为自身免疫疾病领域备受瞩目的新靶点。诺华，Captor等企业也在积极推进相关项目。
部分 NEK7降解剂研发管线（截至 2025 年 9 月）
VAV1是一种主要表达于免疫细胞的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），在T细胞和B细胞的抗原受体信号传导中发挥核心作用。它通过调控细胞活化和信号转导，直接影响免疫细胞功能，成为治疗自身免疫性疾病和慢性炎症的潜力靶点。
诺华重金押注的MRT-6160已在临床中展现出惊人效果——能在人体外周T细胞中高效降解超过90%的VAV1蛋白，为治疗自身免疫性疾病带来了全新希望。
WEE1是调控细胞周期（S/G2期）和DNA损伤应答的关键激酶，通过抑制CDK活性防止DNA受损细胞过早进入有丝分裂。
作为首创的WEE1分子胶降解剂，BMS-986463旨在通过彻底清除WEE1蛋白，而非仅仅抑制其激酶活性，有望克服耐药性、减少脱靶效应，从而为拓宽WEE1靶向疗法的治疗窗口带来全新希望。
从诺华近80亿美元的连续重注，到GSPT1、NEK7、VAV1、WEE1等明星靶点在肿瘤、自免等重大疾病领域的快速涌现，分子胶降解剂领域正展现出前所未有的活力。这标志着该领域已从科学验证阶段，迈入了以靶点拓展和技术平台为核心驱动的新周期。
尽管挑战犹存，如E3连接酶的多样性亟待丰富、理性设计能力仍需突破，但AI等新工具的赋能正加速这一进程。分子胶降解剂有望真正将大量“不可成药”靶点纳入现代医药的版图，为患者带来下一代突破性疗法。未来的竞争，将是靶点眼光与平台实力的综合较量。
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