一、RMC-6236：重新定义RAS靶向治疗
RAS基因突变是肿瘤学领域最棘手的难题之一。约27%的实体瘤携带RAS突变，其中KRAS突变最为常见，在胰腺癌（95%）、结直肠癌（45%）和非小细胞肺癌（35%）中高度富集。然而，RAS蛋白表面光滑、缺乏传统药物结合口袋，长期以来被认为是“不可成药”靶点。
RMC-6236（通用名：rasorasib）是由Revolution Medicines开发的首创性（First-in-class）RAS(ON)多选择性抑制剂，通过独特的“三元复合物”机制，同时抑制多种RAS突变体（包括G12C、G12D、G12V、Q61H等）的活性状态。2023年，RMC-6236获FDA突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。
其化学结构为含吡啶并嘧啶-三嗪骨架的大环化合物，分子式C₃₅H₄₀N₁₂O₅，分子量692.77，合成路线涉及多达12步反应，其中钯催化偶联反应占据核心地位。
二、RMC-6236的合成路线：多步钯催化的工艺挑战
RMC-6236的工业合成路线复杂，涉及多个关键中间体的制备：
第一阶段：吡啶并嘧啶核心骨架的构建
以2,4-二氯嘧啶为起始原料，通过SNAr反应引入氨基吡啶片段，构建吡啶并嘧啶核心。该步骤需严格控制反应温度（0-25℃），避免双取代副产物生成。
第二阶段：大环骨架的闭环反应（关键步骤）
RMC-6236的合成核心在于大环骨架的构建，该步骤采用Buchwald-Hartwig胺化反应或Suzuki-Miyaura偶联反应：
催化剂体系：Pd₂(dba)₃ / XantPhos 或 Pd(OAc)₂ / SPhos
碱：Cs₂CO₃ 或 K₃PO₄
溶剂：1,4-二氧六环、甲苯或DME
反应条件：80-110℃，氮气保护，反应时间8-24小时
该步骤的钯催化剂用量通常为底物的3-5 mol%，反应结束后体系中残留多种形态的钯：胶体Pd(0)纳米颗粒、Pd(II)-膦配体配合物（如Pd-XantPhos、Pd-SPhos）、游离Pd²⁺离子。
第三阶段：手性中心的构建与保护基操作
通过不对称氢化或手性拆分引入手性中心，随后脱除Boc/Alloc等保护基，得到关键中间体。
第四阶段：最终偶联与成盐
将各片段通过酰胺偶联汇聚，经制备HPLC纯化后，以盐酸盐或甲磺酸盐形式结晶，得到原料药。
三、RMC-6236纯化的核心痛点：钯残留与金属杂质控制
RMC-6236作为注射用原料药，对金属杂质的要求极为严苛，钯残留是合成中最难控制的杂质。
金属杂质 ICH Q3D PDE（注射剂） RMC-6236内控标准
多步钯催化：合成路线中至少3-4步涉及钯催化，累积钯残留风险高。
大环结构：RMC-6236的大环骨架与Pd²⁺存在配位作用，易形成稳定的金属-有机配合物。
溶解性限制：在常规溶剂中溶解度有限，限制了纯化方法的选择。