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上海陶素生化科技有限公司

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癌症中血管生成的发病机理和药物靶点

发布日期:2017/12/14 17:39:43发布人:上海陶素生化科技有限公司

        癌症在临床治愈以后仍可复发并全身转移 ,原因之一在于癌症的血管生成。抑制血管生成被誉为第五类抗癌疗法,2017年10月刊登在cell的文章《Angiopoietins and Their Functions》再一次论述了科学家探讨血管生成对治疗癌症的重要意义。陶素生化为您详解癌症与血管生成的联系,梳理该领域中的热门靶标和极具潜力的抑制剂产品。

癌症与血管生成的机理
        血管生成(也称为新生血管形成)是由现有脉管系统产生新血管。这是癌症的一个标志,在促进肿瘤生长,进展和转移方面起着关键作用。本文讨论了正常的血管生成生理学和肿瘤血管生成之间的差异,并强调旨在抑制血管生成的治疗靶点。目前研究人员正在倾向于采取针对血管生成不同阶段的策略组合,以防止肿瘤的生长和扩大。


缺氧
环境诱导HIF-1表达并刺激促血管生成因子的释放,其中VEGF是最重要且最热门的研究靶标。
2.蛋白降解:
缺氧也会上调蛋白酶的表达,导致基底膜降解和周细胞分离
3.提示细胞迁移
特异的内皮细胞 - “尖细胞”沿血管生成因子的梯度产生迁移
4.血管形成
内皮细胞分化成高度增殖的茎细胞,它们构成新血管的主体
5.血管大小的调节
VEGF刺激DLL4分泌,其结合Notch-1受体;这下调VEGFR,抑制增殖
6.肿瘤血管生成
PDGFβ刺激周细胞附着并降低增殖和VEGF敏感性。血液供应刺激进一步的肿瘤生长

血管生成
      血管生成是一个正常生长和发育的过程,是胚胎形成动脉,静脉和毛细血管所必需的。新血管的增殖也在成人中发生,对于伤口愈合过程中组织的修复或再生是必不可少的。血管生成在正常组织中是一个精心调节的过程,分别与血管内皮生长因子受体(VEGF)和血管内皮抑素等促血管生成因子相互协调,产生结构良好的均匀血管。


肿瘤血管化 - 治疗靶标

      缺氧是肿瘤新生血管生长的主要原因。 缺氧诱导因子1(HIF-1)发生脯氨酰羟化,促进泛素化及其破坏。HIF-1α在低氧环境下稳定表达,HIF-1α与HIF-1β结合,通过与HIF反应基因的应答元件结合启动转录,并结合辅因子p300 / CBP和丙酮酸激酶异构体M2(PKM2)。这导致促进新血管形成的促血管生成因子的分泌。肿瘤分泌几种促血管生成因子,其诱导内皮细胞增殖并促进血管形成。它们的受体在抗血管生成研究中非常重要; 主要靶点包括血管内皮生长因子受体2(VEGFR2),表皮生长因子受体(EGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。最重要和最常分泌的促血管生成因子是VEGF,其结合VEGFR2和神经毡蛋白,增加血管舒张和血管通透性。
      基质金属蛋白酶(MMP)也由肿瘤细胞和VEGF刺激的内皮细胞分泌。 它们帮助分解细胞外基质(ECM)并从基质调动促血管生成蛋白。血小板衍生的生长因子受体β(PDGFRβ)活化刺激沿着新血管分支的周细胞附着,形成细胞间和间隙连接,然后是基底膜形成。 周细胞附着降低内皮细胞增殖及其对VEGF的敏感性。最后,Notch信号在分化和形成新的血管分支中起关键作用。 VEGF刺激尖细胞分泌Delta-like 4(DLL4),其与茎杆细胞上表达的Notch-1受体结合。这导致VEGFR的下调,其抑制内皮细胞增殖,调节血管的大小。 每个阶段都提供了治疗干预的机会。这些中断中的一个或多个可以防止肿瘤的血管化,切断重要的营养供应和氧气,并防止废物的去除。减弱肿瘤血管形成可以阻止肿瘤的生长或导致肿瘤环境变得如此毒性以至于肿瘤细胞死亡。 目前研究的另一个策略是稳定肿瘤血管生成,使细胞毒性药物可以有效地传递到肿瘤细胞。




敲黑板:
Targetmol作为抑制血管生成主要靶标,拥有众多的优势产品,并在中国常备大量现货:





以上报道综述了目前癌症与血管生成的最前沿学术结论。
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