RMC-9805（Zoldonrasib） 是首个获得FDA突破性疗法认定的RAS(ON) G12D选择性抑制剂，通过三复合物机制特异性靶向KRAS G12D突变蛋白。在I期临床试验中，KRAS G12D突变型非小细胞肺癌（NSCLC） 患者接受每日1200mg剂量的客观缓解率（ORR）达到61%，疾病控制率（DCR）达89%，胰腺导管腺癌（PDAC）患者DCR达80%。作为瀚香生物重点关注的KRAS G12D靶向药物，RMC-9805打破了KRAS靶点"不可成药"的限制，为KRAS G12D突变实体瘤研究提供了重要工具[1][2][3]。
RMC-9805（Zoldonrasib） （CAS号：2922732-54-3）是Revolution Medicines公司开发的RAS(ON) G12D选择性共价抑制剂，通过创新的三复合物（tri-complex）技术，特异性靶向处于"活跃状态"（GTP结合状态）的KRAS G12D突变蛋白，实现了对KRAS G12D突变的高效抑制，填补了KRAS G12D靶向治疗的临床空白[1][2]。
全球KRAS G12D靶向药市场规模预计在2035年达到120亿美元，RMC-9805作为首个获得FDA突破性疗法认定的KRAS G12D抑制剂，有望成为first-in-class药物，抢占市场先机[1]。
产品核心信息
产品定义与机制
RMC-9805（Zoldonrasib） 通过三复合物机制选择性结合KRAS G12D(ON)状态，阻断下游MAPK/ERK信号通路，实现抗肿瘤活性。
RMC-9805（Zoldonrasib） （CAS号：2922732-54-3）是一种口服给药的RAS(ON) G12D选择性共价抑制剂，属于小分子化合物。其作用机制基于创新的三复合物技术：药物分子、KRAS G12D突变蛋白和细胞内伴侣蛋白（环孢菌素A结合蛋白）形成稳定的三元复合物，特异性地识别并靶向处于"活跃状态"（GTP结合状态）的KRAS G12D突变蛋白[1][3]。
RMC-9805通过共价结合的方式锁定KRAS G12D蛋白的G12位点，精准阻断下游信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖和存活信号通路（如MAPK/ERK通路）。这种设计打破了KRAS靶点"不可成药"的限制，能够实现对KRAS G12D突变蛋白的高效抑制[1]。
核心参数
• CAS号：2922732-54-3
• 分子式：C63H88F3N11O7
• 分子量：1168.44
• 产品形态：白色至米白色固体
• 储存条件：室温或2-8°C保存（具体以产品说明为准）
RMC-9805的独特之处在于其针对RAS蛋白的"活跃状态"（ON状态）进行抑制，而非传统抑制剂的"非活跃状态"（OFF状态）。这种设计策略使得药物能够更有效地抑制肿瘤驱动信号，实现对KRAS G12D突变实体瘤的精准治疗[3]。
Zoldonrasib（RMC-9805）化合物结构
作用机制与核心优势
作用机制
RMC-9805与KRAS G12D(ON)蛋白和细胞内伴侣蛋白形成稳定三复合物，空间阻断RAF激酶结合，抑制下游信号转导。
RMC-9805（Zoldonrasib） 的核心作用机制基于Revolution Medicines公司的RAS(ON)技术平台。KRAS蛋白在细胞中以两种状态存在：与GDP结合的非活跃状态（OFF）和与GTP结合的活跃状态（ON）。传统KRAS抑制剂主要针对OFF状态，而RMC-9805则特异性靶向ON状态[3]。
具体机制包括：
选择性识别：药物分子特异性识别KRAS G12D突变位点，避免对野生型KRAS和其他RAS亚型的干扰
三复合物形成：药物分子与KRAS G12D(ON)蛋白、细胞内伴侣蛋白（如环孢菌素A结合蛋白）形成稳定的三元复合物
空间阻断：三复合物的形成在空间上阻断了RAF激酶（如BRAF、CRAF）与KRAS G12D蛋白的结合
信号抑制：阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活[3]
这种机制的独特性在于，它能够更直接地抑制致癌信号的传递，避免了OFF状态抑制剂可能存在的信号泄漏问题。
核心优势
• 高选择性
◦ 特异性靶向KRAS G12D突变
◦ 避免对野生型KRAS的干扰
◦ 降低脱靶效应风险
• 靶向ON状态
◦ 针对活跃状态（GTP结合）的KRAS G12D
◦ 更有效地抑制致癌信号传递
◦ 克服传统OFF状态抑制剂的局限性
• 三复合物机制
◦ 创新的分子胶作用模式
◦ 增强结合稳定性和选择性
◦ 实现高亲和力结合
• 优异的临床疗效
◦ NSCLC患者ORR达61%
◦ NSCLC患者DCR达89%
◦ PDAC患者DCR达80%
临床前研究数据
RMC-9805在多种KRAS G12D突变肿瘤临床前模型中表现出深度和持久的肿瘤消退活性。
根据Revolution Medicines公司在AACR 2025年会上公布的数据[3]，RMC-9805在KRAS G12D突变的NSCLC临床前异种移植模型中表现出优异的抗肿瘤活性：
在10个KRAS G12D NSCLC患者来源的异种移植模型（PDX）中，给予RMC-9805（100 mg/kg，口服，每日一次）治疗28±2天：
● 30只小鼠中的23只（76.7%）达到部分缓解（PR）
● 4只小鼠（13.3%）达到完全缓解（CR）
● 3只小鼠（10%）达到疾病稳定（SD）
● 客观缓解率（ORR）达到90%
● 疾病控制率（DCR）达到100%
● 中位肿瘤消退时间达到9天
● 对照组中位进展时间仅为9天，治疗组中位进展时间未达到（p<0.0001）[3]
这些数据表明，RMC-9805在临床前模型中能够实现深度且持久的肿瘤消退，支持其进一步的临床开发。
在体内多种 KRAS G12D 突变肿瘤模型中，Zoldonrasib（RMC-9805）可实现显著且持久的肿瘤消退
研发进程与竞争格局
RMC-9805研发时间线
RMC-9805（Zoldonrasib） 的研发进程如下：
● 2024年3月：临床前数据在AACR年会上公布
● 2024年10月：I期临床试验初步结果在EORTC-NCI-AACR会议上公布（PDAC数据）
● 2025年2月：获FDA突破性疗法认定（用于KRAS G12D突变NSCLC）
● 2025年4月：I期临床试验NSCLC数据在AACR年会上公布
● 当前：I期临床试验剂量扩展和优化阶段，联合治疗研究进行中[1][2][3]
FDA突破性疗法认定
2026年2月，Revolution Medicines宣布，其药物Zoldonrasib（RMC-9805） 获FDA突破性疗法认定，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗和含铂化疗的KRAS G12D突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者[1]。
这是首个获得FDA突破性疗法认定的、针对非小细胞肺癌KRAS G12D突变的研究性药物，RMC-9805有望成为first-in-class药物，抢占市场先机。
全球竞争格局
全球范围内，多家药企均布局了KRAS G12D抑制剂管线。除了Revolution Medicines的RMC-9805外，还包括：
● 恒瑞医药HRS-4642：
◦ 脂质体剂型，特异性结合KRAS G12D
◦ 2025年10月启动III期临床试验（胰腺癌一线治疗）
◦ NSCLC研究处于I期，ORR为33.3%，DCR为88.9%
◦ 累计研发投入约2.54亿元（截至2026年1月）
● 劲方医药GFH375：
◦ 非共价形式结合KRAS G12D蛋白
◦ 2025年11月启动首个III期临床试验（胰腺癌二线治疗）
◦ NSCLC研究处于I/II期，总体ORR为57.7%，DCR为88.5%
◦ 600 mg QD剂量组ORR为68.8%，DCR为93.8%
● Kumquat Biosciences、Verastem Oncology、安斯泰来、阿斯利康、礼来等公司也在开发KRAS G12D抑制剂[1]
在临床进度方面，恒瑞医药的HRS-4642和劲方医药的GFH375进展最快，已进入III期临床。RMC-9805虽然在进度上略落后，但其独特的RAS(ON)靶向机制和三复合物技术平台具有显著优势，且在NSCLC患者中表现出更高的ORR（61% vs 33.3%/57.7%）[1]。
常见问题FAQ
Q：RMC-9805的主要适应症有哪些？
RMC-9805目前研究的主要适应症包括：
主要适应症：
• 非小细胞肺癌（NSCLC）：KRAS G12D突变型
• 胰腺导管腺癌（PDAC）：KRAS G12D突变型
其他适应症（研究进行中）：
• 结直肠癌（CRC）：KRAS G12D突变型
• 其他携带KRAS G12D突变的实体瘤（如卵巢癌、子宫内膜癌等）
Q：RMC-9805的作用机制是什么？
RMC-9805是一种RAS(ON) G12D选择性共价抑制剂，其核心作用机制包括：
机制要点：
• 三复合物形成：药物分子与KRAS G12D(ON)蛋白和细胞内伴侣蛋白形成稳定的三元复合物
• 选择性识别：特异性识别KRAS G12D突变位点，避免对野生型KRAS的干扰
• 空间阻断：在空间上阻断RAF激酶与KRAS G12D蛋白的结合
• 信号抑制：阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活
与KRAS OFF抑制剂相比，RMC-9805能够更有效地抑制致癌信号的传递，避免了信号泄漏问题。
RAS(ON)抑制剂相较于KRAS OFF抑制剂的理论优势
Q：RMC-9805与竞品相比有何优势？
RMC-9805与竞品相比的主要优势包括：
疗效优势：
• NSCLC患者ORR达到61%，高于HRS-4642（33.3%）和GFH375（总体57.7%，600mg组68.8%）
• NSCLC患者DCR达到89%，与竞品相当
• PDAC患者DCR达到80%
机制优势：
• 独特的RAS(ON)靶向机制，针对活跃状态的KRAS G12D蛋白
• 创新的三复合物技术，增强结合稳定性和选择性
• RAS(ON)技术平台具有扩展至其他RAS突变亚型的潜力
安全性优势：
• 不良反应主要为1-2级胃肠道反应和皮疹
• 无4级或5级严重不良事件报告
• 平均剂量强度达到98%，依从性良好
Q：RMC-9805的供应情况如何？
瀚香生物提供RMC-9805（Zoldonrasib） 多种规格选择，包括mg级（5mg、10mg、50mg、100mg）、g级（1g、5g、10g）和kg级（100g、500g、1kg、10kg），满足从实验室小试到大规模研究的不同需求。
质量控制：
• 纯度≥98%（HPLC检测）
• 每批次产品均经过HPLC和NMR双重质检
• 提供完整的质检报告，产品质量稳定可靠
参考文献
[1] 【里程碑】KRAS G12D突变肺癌管线获FDA突破性疗法认定，控制率达89%！
[2] RMC-9805：胰腺癌DCR达80%！与RMC-6236联用结果亮眼.
[3] Arbour KC, et al. Preliminary Safety and Antitumor Activity of Zoldonrasib (RMC-9805), an Oral, RAS(ON) G12D-Selective, Tri-Complex Inhibitor in Patients with KRAS G12D Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) from a Phase 1 Study in Advanced Solid Tumors. AACR Annual Meeting 2025, April 25-30, Chicago. DOI:10.1200/JCO.2025.43.7_suppl.350
风险提示与实验注意
药理风险
• 耐药性风险：虽然RMC-9805在临床前和临床研究中显示出良好的疗效，但长期使用可能产生耐药性，可能的耐药机制包括KRAS G12D蛋白突变改变、旁路信号通路激活等，需持续监测和研究
• RAS(ON)机制特异性风险：RMC-9805针对KRAS G12D(ON)状态，理论上对其他RAS突变亚型（如G12V、G12R、G13D、Q61L等）的抑制效果有限，需通过基因检测确认患者携带KRAS G12D突变
• 三复合物机制依赖性风险：RMC-9805的活性依赖于细胞内伴侣蛋白（如环孢菌素A结合蛋白）的表达和功能，不同细胞类型或个体间伴侣蛋白表达差异可能影响疗效
免责声明
本文内容基于公开发表的科学研究数据和临床试验结果，仅供科研人员参考，不构成任何医疗建议或产品推荐。临床应用需根据患者具体情况、医生判断和相关法律法规进行调整，并遵守所在机构的临床试验伦理规范和药物管理规定。瀚香生物提供的RMC-9805为科研试剂，仅供实验室研究使用，不得用于人体治疗。