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Sotrastaurin

MCE 国际站：Sotrastaurin

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-10343

CAS：425637-18-9

Synonyms：AEB071

纯度：99.79%

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 1 年 -20°C 6 个月

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Sotrastaurin (AEB071) 是一种口服有效的 pan-PKC 抑制剂，作用于 PKCθ，PKCβ，PKCα，PKCη，PKCδ 和 PKCε，Ki 分别为 0.22 nM，0.64 nM，0.95 nM，1.8 nM，2.1 nM 和 3.2 nM。

生物活性：Sotrastaurin (AEB071) 是一种有效的口服活性泛PKC 抑制剂，K_i 分别为 0.22 nM、0.64 nM、0.95 nM , PKCθ、PKCβ、PKCα、PKCη、PKCδ 和 PKCε 分别为 1.8 nM、2.1 nM 和 3.2 nM^[1]。 IC50 和目标：IC50：0.22 nM (PKCθ)、0.64 nM (PKCβ)、0.95 nM (PKCα)、1.8 nM (PKCη)、2.1 nM (PKCδ)、3.2 nM (PKCε)^{[1] 体外： 在无细胞激酶测定中，Sotrastaurin (AEB071) 抑制 PKC，K_i 值在亚纳摩尔到低纳摩尔范围内。当在一组选定的激酶上测试 Sotrastaurin 时，Sotrastaurin 显示 IC₅₀ 值低于 1 μM 的唯一酶是糖原合酶激酶 3β[1]。 Sotrastaurin (AEB071) 抑制所有细胞系中的 p-MARCKS（一种 PKC 底物）和 pS6，与突变状态无关。在 GNA11 突变细胞中，较低剂量的 pERK 也有轻微抑制，但在任何浓度的 WT 细胞中都没有。这与之前的报道一致，表明 Sotrastaurin 抑制 GNAQ 突变细胞系中的 ERK1/2 磷酸化[2]。 体内与单独的 Sotrastaurin (AEB071) 或 BYL719 相比，联合疗法可显着减少肿瘤体积（p=0.049 与 BYL719 和 p= 0.022 对比第 26 天的 Sotrastaurin）。与车辆控制相比，效果甚至更大 (p=0.016)[2]。 Sotrastaurin (STN) 治疗肝脏供体和原位肝移植 (OLT) 接受者 (Gr.I) 或单独接受 OLT 接受者 (Gr.II) 可延长动物存活期，因为 Gr. 10 只大鼠中有 9 只。 I 和 Gr.II 中 6 只大鼠中的 6 只存活 > 14 天。相比之下，10 名对照 OLT 接受者中只有 4 名在第 14 天还活着 (p<0.01)[3]。}

体外：在无细胞激酶测定中，Sotrastaurin (AEB071) 抑制 PKC，Ki 值在亚纳摩尔到低纳摩尔范围内。当在一组选定的激酶上测试 Sotrastaurin 时，Sotrastaurin 显示 IC50 值低于 1 μM 的唯一酶是糖原合酶激酶 3β[1]。Sotrastaurin (AEB071) 抑制所有细胞系中的 p-MARCKS (一种 PKC 底物) 和 pS6，与突变状态无关。在较低剂量下，在 GNA11 突变细胞中也存在对 pERK 的轻微抑制，但在任何浓度的 WT 细胞中都没有。这与之前的报道一致，表明 Sotrastaurin 抑制 GNAQ 突变细胞系中的 ERK1/2 磷酸化[2]。 MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

体内：与单独的 Sotrastaurin (AEB071) 或 BYL719 相比，联合疗法导致肿瘤体积显著减少 (p=0.049 对比 BYL719，p=0.022 对比 Sotrastaurin，第 26 天)。与对照控制相比，效果甚至更大 (p=0.016)[2]。Sotrastaurin (STN) 处理肝脏供体和原位肝移植 (OLT) 接受者 (Gr.I) 或单独接受 OLT 接受者 (Gr.II) 可延长动物存活期，因为 Gr. 10 只大鼠中有 9 只。I 和 Gr.II 中 6 只大鼠中的 6 只存活 > 14 天。相比之下，10 名对照 OLT 接受者中只有 4 名在第 14 天还活着 (p[3]。 MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

动物实验：小鼠[2] 6-8 周龄 nu/nu SCID 雌性小鼠，皮下注射 92.1 肿瘤（每组 7 只小鼠），直径 100mm3，用载体、Sotrastaurin（80mg/kg/d）TID 和/或 BYL719 口服（50mg/kg/d）QD 作为单一药物或联合使用进行治疗，每周 5 天，持续 2 周。2 周后，每组处死两只动物，收集肿瘤进行蛋白质印迹分析。对于 Omm1 异种移植瘤，6-8 周龄无胸腺雌性小鼠，皮下注射 Omm1 肿瘤（每组 7 只小鼠），直径 100 mm3，用载体、Sotrastaurin（80mg/kg/d）TID 和/或 BYL719 口服（50mg/kg/d）QD 作为单一药物或联合使用进行治疗，每周 5 天，持续 3 周。用研磨树脂试剂盒将肿瘤均质化。收集肿瘤进行 H&E 和末端脱氧核苷酸转移酶 dUTP 缺口末端标记 (TUNEL) 染色分析。每 2 至 3 天用卡尺测量一次肿瘤，并计算肿瘤体积。通过体重减轻监测毒性。大鼠[3] 自始至终使用雄性 Sprague-Dawley (SD) 大鼠 (230-250 克)。SD 大鼠的肝脏在 4C 的 UW 溶液中储存 30 小时，然后移植到进行血管重建的 SD 大鼠体内。两种治疗方案中使用 Sotrastaurin (30mg/kg bid 通过口服管饲法)。在 Gr. I (n=10) 中，肝脏 Sotrastaurin 给予肝脏捐献者 (器官摘取前 90 分钟) 和 OLT 接受者 (移植前 90 分钟和 OLT 后三天)。 II（n=6），Sotrastaurin 仅用于 OLT 接受者（根据 Gr. I 方案）。Gr. III 对照用 PBS 处理（n=10）。在第 14 天评估 OLT 存活率。Gr. I（n=3-4/gr）中的单独队列在 6 小时和 24 小时时被处死；收集 OLT 和外周血样进行分析。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：将细胞接种在 96 孔板中，用指定浓度的 Sotrastaurin、BYL719 或 DMSO 处理 5 天。使用细胞计数试剂盒评估活力。使用 CompuSyn 软件计算组合指数值。简而言之，CompuSyn 软件生成的图表显示了 Y 轴组合指数值，其中 CI1 分别表示协同作用、加性作用和拮抗作用。X 轴代表分数活性，反映相对于载体对照，治疗抑制的细胞分数。对于组合指数研究，测试的浓度包括 Sotrastaurin（0、125、250、500、1000 nM）和 BYL719（0、250、500、1000、2000 nM）[2]。MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：经典和新型 PKC 同种型通过闪烁近距离分析技术进行检测。简而言之，该检测在 20 mM Tris-HCl 缓冲液（pH 7.4）和 0.1% 牛血清白蛋白中进行，将 1.5 μM 肽底物与 10 μM [33P]ATP、10 mM Mg (NO3)2、0.2 mM CaCl2 和 PKC（蛋白质浓度从 25 到 400 ng/mL 不等）和含有 30 mol% 磷脂酰丝氨酸、5 mol% 二酰甘油 (DAG) 和 65 mol% 磷脂酰胆碱（最终脂质浓度为 0.5 μM）的脂质囊泡一起孵育。孵育在室温下进行 60 分钟。通过在不含 Ca2+ 和 Mg2+ 的 PBS 中加入 50 μL 含有 100 mM EDTA、200 μM ATP、0.1% Triton X-100 和 0.375 μg/孔链霉亲和素包被的闪烁邻近分析珠的混合物来终止反应。在 MicroBetaTrilux 计数器中测量掺入放射性 1 分钟。检测 PKCζ。通过磷酸化位点特异性抗体对 PKCθ 进行原位 Thr-219 自身磷酸化状态分析[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：PKCθ 0.22 nM (Ki) PKCβI 0.64 nM (Ki) PKCα 0.95 nM (Ki) PKCη 1.8 nM (Ki) PKCδ 2.1 nM (Ki) PKCε 3.2 nM (Ki)

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参考文献：

[1]. Evenou JP, et al. The potent protein kinase C-selective inhibitor AEB071 (sotrastaurin) represents a new class of immunosuppressive agents affecting early T-cell activation. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Sep;330(3):792-801.
[2]. Musi E, et al. The phosphoinositide 3-kinase α selective inhibitor BYL719 enhances the effect of the protein kinase C inhibitor AEB071 in GNAQ/GNA11-mutant uveal melanoma cells. Mol Cancer Ther. 2014 May;13(5):1044-53
[3]. Kamo N, et al. Sotrastaurin, a protein kinase C inhibitor, ameliorates ischemia and reperfusion injury in rat orthotopic liver transplantation. Am J Transplant. 2011 Nov;11(11):2499-507.