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Masitinib

MCE 国际站：Masitinib mesylate

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-10209A

CAS：1048007-93-7

中文名称：甲磺酸马赛替尼

Synonyms：甲磺酸马赛替尼; AB-1010 mesylate

纯度：99.83%

存储条件：4°C, sealed storage, away from moisture *In solvent : -80°C, 6 months; -20°C, 1 month (sealed storage, away from moisture)

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Masitinib mesylate (AB-1010 mesylate) 是一种有效的，生物口服可利用的，且选择性的 c-Kit 抑制剂 (对于人重组 c-Kit，IC50 =200 nM)，它还抑制 PDGFRα/β (IC50s=540/800 nM)，Lyn (对 LynB 的 IC50=510 nM)，Lck，较小程度上抑制 FGFR3 和 FAK。Masitinib mesylate (AB-1010 mesylate) 有抗增殖，促凋亡活性，且毒性低。

生物活性：Masitinib mesylate (AB-1010 mesylate) 是一种有效的、口服生物可利用的、选择性的 c-Kit 抑制剂（IC₅₀=200 nM，对人重组 c-Kit）。它还抑制 PDGFRα/β (IC₅₀s=540/800 nM)、Lyn ( LynB 的 IC₅₀= 510 nM)、Lck，以及较小程度上的 FGFR3 和 FAK< /b>。 Masitinib mesylate (AB-1010 mesylate) 具有抗增殖、促细胞凋亡活性和低毒性^[1][2][4] . IC50 和目标：IC50：200 nM（试剂盒）、540 nM（PDGFRα）、800 nM（PDGFRβ）、510 nM（LynB）^[1] 体外： 在浓度≤500 nM 时，马赛替尼是一种针对 ATP 的竞争性抑制剂。马赛替尼还有效抑制重组 PDGFR 和细胞内激酶 Lyn，并在较小程度上抑制成纤维细胞生长因子受体 3。相比之下，马赛替尼表现出对 Abl 和 c-Fms 的弱抑制。与伊马替尼相比，马赛替尼更强烈地抑制脱颗粒、细胞因子产生和骨髓肥大细胞迁移。在表达人野生型 Kit 的 Ba/F3 细胞中，马赛替尼抑制 SCF（干细胞因子）诱导的细胞增殖，IC₅₀ 为 150 nM，而 IC₅₀抑制 IL-3 刺激的增殖的浓度约为 >10 μM。在表达 PDGFRα 的 Ba/F3 细胞中，马赛替尼抑制 PDGF-BB 刺激的增殖和 PDGFRα 酪氨酸磷酸化，IC₅₀ 为 300 nM。马赛替尼还抑制肥大细胞瘤细胞系和 BMMC 中 SCF 刺激的人 Kit 酪氨酸磷酸化。马赛替尼抑制 Kit 功能获得突变体，包括 V559D 突变体和 Δ27 小鼠突变体，在 Ba/F3 细胞中的 IC₅₀ 分别为 3 和 5 nM。马赛替尼抑制包括 HMC-1α155 和 FMA3 在内的肥大细胞瘤细胞系的细胞增殖，IC₅₀ 分别为 10 和 30 nM^[1]。
两种新型 ISS 细胞系的生长和 PDGFR 磷酸化，这表明马赛替尼显示出针对原代和转移性 ISS 细胞系的活性，可能有助于 ISS 的临床管理^[2]。 体内：马赛替尼以 30 mg/kg 抑制肿瘤生长并增加表达 Δ27 的 Ba/F3 肿瘤模型的中位生存时间，无心脏毒性或遗传毒性^{[ 1]}.
马赛替尼（12.5 毫克/千克/天，口服）与安慰剂相比在狗身上增加了总体 TTP（肿瘤进展时间）^[3]。

体外：Masitinib 在浓度≤500 nM 时，是一种针对 ATP 的竞争性抑制剂。Masitinib 还有效抑制重组 PDGFR 和细胞内激酶 Lyn，并在较小程度上抑制成纤维细胞生长因子受体 3。相比之下，Masitinib 表现出对 Abl 和 c-Fms 的弱抑制。与伊马替尼相比，Masitinib 更强烈地抑制脱颗粒、细胞因子产生和骨髓肥大细胞迁移。在表达人野生型 Kit 的 Ba/F3 细胞中，Masitinib 抑制 SCF (干细胞因子) 诱导的细胞增殖，IC50 为 150 nM，而 IC50抑制 IL-3 刺激的增殖的浓度约为 >10 μM。在表达 PDGFRα 的 Ba/F3 细胞中，Masitinib 抑制 PDGF-BB 刺激的增殖和 PDGFRα 酪氨酸磷酸化，IC50 为 300 nM。Masitinib 还抑制肥大细胞瘤细胞系和 BMMC 中 SCF 刺激的人 Kit 酪氨酸磷酸化。Masitinib 抑制 Kit 功能获得突变体，包括 V559D 突变体和 Δ27 小鼠突变体，在 Ba/F3 细胞中的 IC50 分别为 3 和 5 nM。Masitinib 抑制包括 HMC-1α155 和 FMA3 在内的肥大细胞瘤细胞系的细胞增殖，IC50 分别为 10 和 30 nM[1]。两种新型 ISS 细胞系的生长和 PDGFR 磷酸化，这表明 Masitinib 显示出针对原代和转移性 ISS 细胞系的活性，可能有助于 ISS 的临床管理[2]。 MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

体内：Masitinib mesylate (30 mg/kg) 抑制肿瘤生长并增加表达 Δ27 的 Ba/F3 肿瘤模型的中位生存时间，而无心脏毒性或遗传毒性[1]。 Masitinib mesylate (12.5 mg/kg/d，po) 与安慰剂相比，肿瘤进展时间增加[3]。 MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

动物实验：雄性 Nog-SCID 小鼠（7 周龄）处于无特定病原体条件下，温度为 20±1°C，12 小时光照/12 小时黑暗循环，可随意进食和饮用过滤水。Mia Paca-2 细胞的培养如上所述。在第 0 天 (D0)，将 200 µL PBS 中的 107 个 Mia Paca-2 细胞注射到小鼠右侧。让肿瘤生长 1.5 至 4 周，直到达到所需的肿瘤大小（约 200 mm3）。在第 28 天，将动物分配到四个治疗组（每组 n=7 至 8），确保每组的平均体重和肿瘤体积匹配良好。然后进行长达 4 周的治疗，之后处死动物。治疗方法包括：a) 对照组每日使用无菌水，b) 每周两次腹膜内 (ip) 注射 50 mg/kg 吉西他滨，c) 每日管饲 100 mg/kg 马赛替尼，或 d) 每周两次腹膜内注射 50 mg/kg 吉西他滨并每日管饲 100 mg/kg 马赛替尼。用卡尺测量肿瘤大小，并使用以下公式估算肿瘤体积：体积=(长度×宽度2)/2。肿瘤生长抑制率计算为 (100)×(治疗组肿瘤体积中位数)/(对照组肿瘤体积中位数)。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：为了测定 Ba/F3 细胞增殖，将微量滴定板接种在 100 μL 含有 10% 胎牛血清的 RPMI 1640 培养基中，每孔共接种 104 个细胞，温度为 37°C。这些培养基中添加或不添加 0.1% X63-IL-3 细胞条件培养基或 250 ng/mL 鼠 SCF。可激活 Kit 的鼠 SCF 是从产生 SCF 的 CHO 细胞的条件培养基中纯化而来。细胞在 37°C 下用马赛替尼培养 48 小时，然后在 37°C 下用 10 μL/孔 WST-1 试剂孵育 3 小时。使用扫描多孔分光光度计通过 450 nm 处的吸光度来量化形成的甲臜染料的量。使用不含细胞的空白孔作为分光光度计的背景对照。 MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：96 孔微量滴定板用 0.25 mg/mL 聚（Glu,Tyr 4:1）包被过夜，用 250 µL 洗涤缓冲液（10 mM 磷酸盐缓冲盐水 [pH 7.4] 和 0.05% Tween 20）冲洗两次，并在室温下干燥 2 小时。在室温下进行测定，最终体积为 50 µL 的激酶缓冲液（10 mM MgCl2、1 mM MnCl2、1 mM 偏钒酸钠、20 mM HEPES，pH 7.8）中含有浓度至少为每种酶 Km 两倍的 ATP 和适量的重组酶以确保线性反应速率。反应在引入酶后开始，并通过每 5mol/Lurea 混合物添加一个反应体积（50 μL）的 100 mM EDTA 来终止。将板清洗三次，并与 1:30,000 辣根过氧化物酶偶联的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体一起孵育，然后清洗三次，并与四甲基联苯胺一起孵育。最终反应产物通过 450 nm 的分光光度法定量。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

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参考文献：

[1]. Dubreuil P, et al. Masitinib (AB1010), a Potent and Selective Tyrosine Kinase Inhibitor Targeting KIT. PLoS One, 2009, 4(9), e7258.  
[2]. Lawrence J, et al. Masitinib demonstrates anti-proliferative and pro-apoptotic activity in primary and metastatic feline injection-site sarcoma cells. Vet Comp Oncol, 2011, doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00291.x.
[3]. Hahn KA, et al. Masitinib is safe and effective for the treatment of canine mast cell tumors. J Vet Intern Med, 2008, 22(6), 1301-1309.
[4]. Marech I, et al. Masitinib (AB1010), from canine tumor model to human clinical development: where we are? Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Jul;91(1):98-111.