Tepotinib (EMD 1214063)是一种有效的,选择性的c-Met抑制剂,IC50为4 nM,作用于c-Met比作用于IRAK4, TrkA, Axl, IRAK1和Mer选择性高200倍以上。
EMD1214063抑制A549细胞中HGF诱导的c-Met磷酸化,IC50为6nM。EMD1214063治疗诱导EBC-1细胞中c-Met组成的磷酸化显著减少,IC50为9nM。EMD1214063有效阻断c-Met酶主要下游效应蛋白的磷酸化,比如Grb2,Gab1,Sos,PLCγ,和磷脂酰肌醇3激酶,在EBC-1,MKN-45,和Hs746T细胞中,范围为1到10nM。EMD1214063大大抑制MKN-45细胞的活性,IC50低于1nM。用EMD1214063(0.1nM)处理会抑制HGF诱导的NCI-H441细胞移行,而100nM到1μM的浓度几乎对其完全抑制。体内研究EMD1214063以10毫克/千克或更高的剂量治疗,导致Hs746T异种移植肿瘤中超过90%的c-Met磷酸化至少在72小时内被抑制。EMD1214063诱导细胞周期蛋白D1的表达减少50%以上,在100毫克/千克剂量下处理,该作用能够持续96小时以上。EMD1214063处理后,也能观察到短暂的p27感应和裂解的胱天蛋白酶-3。EMD1214063(15毫克/千克,每天)治疗诱导c-Met扩增,过度表达,并以配体无关的方式被激活的胃癌异种移植物Hs746T完全消退。生物活性Tepotinib(EMD1214063,MSC2156119)是一种有效的,选择性的c-Met抑制剂,IC50为4nM,作用于c-Met比作用于IRAK4,TrkA,Axl,IRAK1和Mer选择性高200倍以上。Tepotinib可诱导自噬。
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