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蛋白酪氨酸激酶

蛋白酪氨酸激酶抑制剂PTK是一组酶系，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。迄今为止，已证明许多PTK抑制剂有抗癌活性，部分可诱导白血病细胞分化；PTK抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。
（1）受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，是细胞表面一大类重要的受体家族。所有的RTK都是由3个部分组成：（1）含有配体结合位点的细胞外结构域、（2）单次跨膜的疏水α 螺旋区、（3）含有酪氨酸激酶活性的细胞内结构域。已发现50多种不同的RTK，按其结构可分为6个亚族(图32-15)。它的胞外配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子，主要有表皮细胞生长因子(EGF)、血小板生长因子(PDGF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、胰岛素、类胰岛素生长因子-1 (IGF-1)、肝细胞生长因子 (HGF)、神经生长因子(NGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等。
（2）受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程，首先需要有配体介导的二聚化(dimerization)，通过二聚化形成同源或异源的二聚体，从而在二聚体内相互磷酸化受体胞内区域的酪氨酸残基，即实现受体的自磷酸化(autophosphorylation)。现已发现，配体介导的受体二聚化(寡聚化)是激活一次跨膜的酶偶联受体的普遍机理。对于不同类型的配体，其具体作用机理可以稍有不同：有的配体本身是二聚体(如PDGF等)，它们含有两个结合受体的表面，可使两个受体交联在一起;有的配体是单体型的(如hGH)，但它们的表面有两个不同位点，可以与两个受体分子接触，形成1：2比例的配体-受体复合物。另外，成纤维细胞生长因子本身是单体，又不能诱导其受体的二聚作用，需要与肝素硫酸酯蛋白聚糖形成多价复合物，从而结合两个或更多的受体。
（3）甲磺酸伊马替尼属于新型酪氨酸激酶抑制剂，为苯氨嘧啶的衍生物。约95%的慢性粒细胞白血病(CML)病人均有Ph1染色体阳性，即9号染色体的原癌基因ABL异位到22号染色体的一段称为断裂点成簇区(BCR)的癌基因上，两种基因重组在一起，产生融合蛋白p-210，与正常的C-ABL蛋白p-150相比，p-210具有较高的酪氨酸激酶活性，可刺激白细胞增殖，导致白血病。本药在体内外均可强烈抑制ABL酪氨酸激酶的活性，特异性地抑制ABL的表达和BCR-ABL细胞的增殖，从而可用于治疗CML。此外，本药还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)和干细胞因子(SCF)受体的酪氨酸激酶，并可抑制PDGF和SCF介导的生化反应，但不影响其他刺激因子如表皮生长因子等的信号传导。
（4）酪氨酸激酶受体通路：酪氨酸激酶受体通路是细胞信号传导网络中最重要的传导通路之一。多数生长因子的信号通过此通路行使调控功能。生长因子受体本身具有酪氨酸激酶活性，或通过结合膜内酪氨酸蛋白激酶发挥作用。酪氨酸蛋白激酶由四个主要部分组成：位于细胞外侧的是配基识别结合部位，随之是一段跨膜结构，细胞内是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，调节部位则位于羧基末端的肽链尾部。当激动剂结合到细胞膜外识别部位后，膜内酪氨酸蛋白激酶被激活，自身磷酸化，再改变效应器的活化。各种结构上的变化，有些只是关键部位极少数氨基酸残基的突变，都能导致失控的酪氨酸蛋白激酶类癌基因的产生。
（5）受体酪氨酸蛋白激酶：酪氨酸蛋白激酶(TPK)通过使底物蛋白中酪氨酸残基磷酸化而起作用，有受体型和非受体型两种。
该类受体本身具有酪氨酸蛋白激酶活性，它们的配体多为细胞生长因子，如血小板衍化生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)等。配体与受体结合后，通过受体本身和底物蛋白酪氨酸残基的磷酸化及由此而引发的酶促级联反应调节细胞的生长、分化及代谢。
该类受体分子可分为3个结构区，即细胞外的配体结合区、细胞内具有酪氨酸激酶活性区和连接这两个结构区的跨膜区。这类受体不仅有酪氨酸蛋白激活性，同时受体本身具有酪氨酸残基的磷酸化位点，即自身能发生酪氨酸磷酸化。当配体与受体结合后，可发生受体二聚体化，激活受体的酪氨酸酶活性，也使自身的酪氨酸残基磷酸化，而自身酪氨酸磷酸化又会使其构象发生变化而成为酪氨酸蛋白激酶底物的识别位点，为下游信号分子所识别，从而通过级联式的磷酸化反应而促使信号逐级传递和放大。
（6）蛋白酪氨酸激酶联系的受体：该类受体本身不具有酪氨酸激酶活性，但其胞质侧含有蛋白酪氨酸激酶活性的位点，当受体与配体结合后，可结合并激活JAK类蛋白酪氨酸激酶，从而启动细胞内信号转导。

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