克唑替尼耐药色瑞替尼(Certinib)这种新型的ALK抑制剂对晚期患者有高度活性。克唑替尼耐药是ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌患者治疗中的一个主要问题。这种耐药通常会发生于克唑替尼用药治疗的1年内。其中1/3患者的抗药性是由ALK酪氨酸激酶基因突变或ALK基因扩增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制剂的一种,它并不是作用于MET原癌基因,而是抑制胰岛素样生长因子1受体。在临床前模型中,色瑞替尼抑制ALK的抗肿瘤效果是克唑替尼的20倍。为了进一步评估色瑞替尼的安全性和疗效,研究者进行了一项剂量递增的I期试验以及扩大研究。共130例ALK基因重组的实体瘤患者参与,59例进行剂量递增性试验,另71例进行扩张性试验。色瑞替尼用药剂量为50mg/天,21天一周期,每6周重复一次。试验中有122例非小细胞肺癌,83例(68%)曾接受过克唑替尼的治疗。色瑞替尼的耐受剂量为750mg/日,量限制性毒性效应包括腹泻,呕吐,脱水,转氨酶升高及血磷酸盐过少。最常见3或4级毒性反应是血清转氨酶水平上升、腹泻和脂肪酶水平上升。试验中4例间质性肺病、1例3级QT间期延长。8例(6%)因药物毒性反应中止治疗。在750mg/日剂量下,76例(62%)至少接受一次经药物剂量减少的调节。总反应率为58%。在78名使用色瑞替尼750mg/日的患者中,反应率为59%;在80名已接受克唑替尼患者中,反应率为56%。研究发现,色瑞替尼对克唑替尼耐受的中枢神经系统病变NSCLC同样有反应。色瑞替尼用于经克唑替尼治疗的NSCLC患者的中位无进展生存期为6.9个月,而用于未经克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为10.4个月。对部分患者进行初步的分子学分析发现,不论色瑞替尼的耐药机制是ALK依赖性还是非ALK依赖性,它都对大部分患者具有临床效益。这个发现提示:色瑞替尼可有效抑制ALK靶点,它有可能作用于一个未知的但与耐药性相关激酶,由此看来克唑替尼的耐药是能够被克服的。作用机制色瑞替尼(Ceritinib)是一种间变淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂,通过阻断蛋白促进癌细胞的发展,对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用,用于既往应用过克唑替尼的转移性ALK阳性NSCLC患者,能够克服克唑替尼耐药性。与克唑替尼相比,色瑞替尼不抑制MET激酶的活性,但可抑制IGF-1(胰岛素样生长因子1)受体。适应症ALK阳性转移性非小细胞肺癌。有关非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物色瑞替尼的适应症,克唑替尼耐药,作用机制,合成方法,专利情况由Chemicalbook的晓楠编辑。
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