药理作用马西替坦是一种新型的口服ETRA和ETRB双重内皮素受体拮抗剂。马西替坦在体内主要经过CYP3A4代谢成活性代谢产物ACT-132577,两者均有抑制ET-1与ETA和ETB结合的生物活性。一项体外受体选择和功能阻断性试验显示,马西替坦阻断ETA和ETB的IC50分别是(0.5±0.2)nmol.L-1(n=17)和(391±182)nmol.L-1(n=17),ACT-132577对ETA和ETB的IC50分别是(3.4±0.4)nmol.L-1(n=4)和(987±185)nmol.L-1(n=9)。马西替坦和ACT-132577能够阻止ET-1与ETA和ETB受体结合,进一步阻止ET-1诱导的细胞内钙增加和血管收缩。在DOCA(醋酸去氧皮质酮)盐高血压大鼠中,单次给10mg马西替坦能降低动脉血压(26±4)mmHg,单次给100mg波生坦能降低动脉血压(20±5)mmHg,两者对心率均无影响,马西替坦在低于波生坦10倍的浓度时就能引起同等甚至更优的降压效果,且马西替坦的持续作用时间是波生坦的2倍,显示出马西替坦优于波生坦的药理活性。药代动力学马西替坦口服吸收后,经过CYP3A4代谢,代谢产物主要有ACT-132577和ACT373898,最后经粪便和尿液排出,其中尿液排泄途径更为重要。健康男性志愿者单次服用10mg马西替坦后,血药浓度达峰时间(Tmax)平均为8~10h,半衰期(t1/2)为13h。活性代谢产物ACT-132577的Tmax平均为48h,t1/2为44h。马西替坦和ACT-132577的血药浓度在不同程度肝功能障碍者中普遍低于健康受试者,但试验中并未发现临床相关性差异,不同程度肝损伤患者应用马西替坦时不必调整药物用量。药物成分马西替坦片包含水乳糖、微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)、聚维酮(PVP)K30、硬脂酸镁和Tween-80等辅料。意义PAH因其病因复杂多变,其治疗一直是医学界的难题,随着对ET-1的研究发现,ETR拮抗剂已经成为治疗PAH的新型药物,马西替坦作为一种新型的非选择性ETR拮抗剂,可有效改善PAH患者病情和生活质量,延缓疾病进展,不良反应较少,有望在PAH的治疗中发挥至关重要的作用。
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