N-亚硝基依度沙班杂质73

N-亚硝基依度沙班杂质73

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• 产品信息

• 产品编号：E003075

• 英文名：N-Nitroso Edoxaban Impurity 73

• 英文别名：2 - 溴 - 5 - 亚硝基 - 4,5,6,7 - 四氢噻唑并 [5,4-c] 吡啶

• CAS 号：无

• 分子式：C₆H₆BrN₃OS

• 分子量：248.10

• 优势

• 作为依度沙班（Edoxaban，新型口服抗凝药，Xa 因子抑制剂）的 N - 亚硝基杂质 73，该化合物具备以下核心优势：
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• 结构特征显著，检测特异性强：分子含四氢噻唑并 [5,4-c] 吡啶杂环母核（含 S、N 双杂原子）、2 位溴原子（-Br）及 5 位亚硝基（-NO），与依度沙班的核心差异在于杂环类型及官能团（依度沙班含苯并恶唑啉酮母核，无亚硝基与噻唑并吡啶结构）。亚硝基的强极性（ dipole moment 高）、溴原子的特征同位素响应、杂环的共轭疏水性形成多维理化差异，可通过反相 HPLC（C18 柱）、LC-MS/MS 等技术与依度沙班及其他降解杂质（如氧化产物）精准分离，无检测干扰；

• 稳定性可控，溯源性明确：在避光、低温（2-8℃）、中性条件下稳定性较好（半衰期 > 7 天），仅在强酸性（pH<3）或高温（>60℃）下发生亚硝基脱落；其作为依度沙班合成中 “含氨基噻唑并吡啶中间体亚硝化” 或 “储存中接触亚硝酸（如环境硝酸盐转化）” 的副产物，能直接反映中间体纯度（是否含游离氨基）及亚硝酸暴露风险，助力追溯工艺偏差（如原料杂质、储存环境）；

• 检测灵敏度高，适配遗传毒性杂质要求：杂环共轭体系的紫外吸收（230-260nm，摩尔吸光系数 ε>8×10³ L/(mol・cm)）可通过 HPLC-UV 实现 LOQ=0.02 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 249 [M+H]⁺、251 [M+2+H]⁺，溴同位素丰度比≈1:1，子离子 m/z 192 [M-NO+H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足 ICH M7 对亚硝基类遗传毒性杂质的严苛控制标准（通常限度 < 0.001%）。

• 应用

• 药物质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于依度沙班原料药及制剂（如片剂）中 N-Nitroso Edoxaban Impurity 73 的鉴别与定量，确保符合 USP、EP 等药典对遗传毒性杂质的限度规定，避免杂质残留引发 DNA 损伤风险；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化依度沙班合成中 “噻唑并吡啶中间体制备” 步骤（如控制氨基保护剂用量、避免使用含亚硝酸的氧化剂），减少游离氨基暴露；同时严格检测原料亚硝酸残留（离子色谱法限度 < 0.01 ppm），从源头降低亚硝化风险；

• 制剂稳定性研究：用于依度沙班片剂的加速稳定性（40℃/75% RH）与长期稳定性（25℃/60% RH）试验，评估辅料（如微晶纤维素、硬脂酸镁）是否释放亚硝酸，或储存中是否发生杂环氨基亚硝化反应，为制剂有效期（通常 36 个月）制定提供数据支持；

• 毒理学研究辅助：作为标准品用于体外遗传毒性试验（如 Ames 试验、细胞染色体畸变试验），验证其致突变性，为依度沙班杂质限度的制定提供毒理学依据。

• 背景描述

• 依度沙班是用于预防非瓣膜性房颤患者卒中、治疗静脉血栓栓塞症的 Xa 因子抑制剂，其合成涉及多步杂环构建（如苯并恶唑啉酮与哌啶环连接）。在部分合成路线中，含四氢噻唑并 [5,4-c] 吡啶结构的中间体（含游离氨基）可能作为副产物生成；若该中间体接触亚硝酸（如原料残留、环境中硝酸盐在微生物作用下转化），氨基（-NH-）易发生亚硝化反应生成亚硝基（-N-NO），最终形成 2 - 溴 - 5 - 亚硝基 - 4,5,6,7 - 四氢噻唑并 [5,4-c] 吡啶，即 N-Nitroso Edoxaban Impurity 73。
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• 由于亚硝基化合物具有明确的遗传毒性（可诱导 DNA 烷基化，增加基因突变风险），被 ICH M7 列为 “需重点控制的遗传毒性杂质”，其残留直接影响依度沙班的用药安全性，因此对该杂质的检测与控制是依度沙班药品质量保障的关键环节。

• 研究现状

• 检测方法开发与优化：当前主流方法为 LC-MS/MS 法，采用反相 C18 柱（如 Waters XBridge C18，3.5μm，4.6×150mm），流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水（梯度洗脱，乙腈比例从 10% 升至 90%），离子源为 ESI 正离子模式，通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 249/251，子离子 m/z 192/194）实现高灵敏度检测，部分研究已将检测限降至 0.001 μg/mL（1 ppb）；HPLC-UV 法（检测波长 245nm）用于初步筛查，LOQ=0.02 μg/mL；

• 生成机制与控制策略：研究表明，杂环氨基的亚硝化反应速率与亚硝酸浓度、pH 值正相关，在 pH 3-5 的酸性条件下反应最快（半衰期 <1h），而 pH>8 时反应被显著抑制；工业上通过 “中间体氨基保护（如苄基保护）”“反应体系弱碱性调节（添加三乙胺至 pH 8.5）”“制剂中添加亚硝化抑制剂（如抗坏血酸，浓度 0.05%）” 等措施，将杂质含量控制在 0.0005% 以下；

• 稳定性与储存条件：该杂质在 UVB（280-320nm）光照下 24h 降解率达 80%，在 - 20℃冷冻避光条件下可稳定 1 年以上，因此对照品需冷冻避光储存，检测溶液需现配现用；

• 毒理学数据积累：Ames 试验显示该杂质对 TA98、TA100 菌株有致突变性（回变率为阴性对照的 6-9 倍），大鼠口服毒性试验表明其 LD50 约为 50 mg/kg（依度沙班 LD50 约为 200 mg/kg），进一步支持其 “低限度控制” 的必要性。

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