阿贝西利杂质59

阿贝西利杂质59

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• 产品信息

• 产品编号：A066059

• 英文名：Abemaciclib Impurity 59

• 英文别名：(E)-N'-(4 - 溴 - 2,6 - 二氟苯基)-N - 异丙基乙脒

• CAS 号：2177297-18-4

• 分子式：C₁₁H₁₃BrF₂N₂

• 分子量：291.14

• 优势

• 作为阿贝西利（Abemaciclib）的杂质 59，该化合物具备以下优势：
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• 结构明确且构型与官能团特征显著：含 (E)- 构型乙脒结构（C=N 双键反式构型）、4 位溴原子（-Br）、2,6 位双氟原子（-F）的苯基取代基，以及 N - 异丙基（-N-CH (CH₃)₂），与阿贝西利的核心差异在于母核类型（阿贝西利为 CDK4/6 抑制剂，含吡啶并嘧啶杂环，无乙脒结构与双氟取代苯环）。溴与双氟原子的强电负性、(E)- 构型的空间特异性、乙脒基团（-C (=NH)-N-）的极性形成显著理化差异，可通过反相 HPLC、超高效液相色谱 - 串联质谱（UPLC-MS/MS）等技术精准区分，为杂质检测提供特异性标志物；

• 稳定性与溯源性强：(E)- 构型乙脒的共轭稳定性（C=N 双键与苯环共轭）、C-Br 键及 C-F 键的化学惰性使其在中性条件下稳定性较高，且作为阿贝西利合成中苯脒类中间体卤代或脒化反应不完全的副产物，能直接反映卤代试剂选择性及脒化反应活性，提升工艺溯源的可靠性；

• 检测灵敏度高：苯环与乙脒共轭体系的紫外吸收（230-260nm）、溴 / 氟原子的特征质谱响应（m/z 292 [M+H]⁺、294 [M+2+H]⁺，溴同位素丰度比≈1:1），可通过 LC-MS 实现痕量分析（检测限达 ppb 级），适配 CDK4/6 抑制剂的卤代苯脒类杂质检测体系。

• 应用

• 药物质量控制：在阿贝西利原料药及片剂生产中，作为杂质对照品鉴别和定量 Abemaciclib Impurity 59，评估卤代苯脒类副产物的残留水平，确保符合药品质量标准对杂质限度的控制要求（通常 < 0.1%）；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质的含量，优化阿贝西利合成中苯脒中间体的卤代条件（如控制溴代试剂用量、反应温度）及脒化步骤（如异丙胺投料比），减少 4 - 溴 - 2,6 - 二氟取代副产物生成，提高目标单取代 / 无卤代苯脒中间体的专一性；

• 中间体纯度监控：用于验证阿贝西利合成中苯脒类关键中间体的纯度，避免因卤代脒杂质残留干扰后续吡啶并嘧啶母核构建反应（如环合反应），保障终产品质量与反应收率。

• 背景描述

• 阿贝西利是含吡啶并嘧啶母核的 CDK4/6 抑制剂，其合成需经苯脒类中间体与杂环前体的环合反应。在苯脒中间体制备阶段，若原料苯环发生过度卤代（如 2,6 位额外引入氟原子、4 位引入溴原子），或脒化反应中异丙胺与乙腈类试剂反应不完全，可能生成 (E)-N'-(4 - 溴 - 2,6 - 二氟苯基)-N - 异丙基乙脒，即 Abemaciclib Impurity 59。该杂质因含强电负性卤原子与乙脒活性基团，可能与环合反应原料竞争反应位点，导致目标产物收率下降；同时其残留会影响阿贝西利纯度，因此对其检测和控制是阿贝西利质量保障的关键环节。

• 研究现状

• 当前研究聚焦于：
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• 检测方法优化：开发反相 HPLC 方法，采用 C18 色谱柱（如 Waters XBridge C18）与梯度洗脱（乙腈 - 0.1% 甲酸水体系，流速 0.8mL/min），利用卤原子极性差异实现该杂质与阿贝西利、其他苯脒杂质的基线分离，检测限低至 0.05 ppb；优化 LC-MS/MS 方法，通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 292/294，子离子 m/z 246/248）提升检测特异性；

• 生成机制解析：通过模拟不同卤代试剂（如 N - 溴代丁二酰亚胺、二氟化氙）浓度、反应溶剂极性，研究该杂质的生成动力学，阐明苯环 4 位溴代与 2,6 位双氟代的协同反应路径，明确 “高卤代试剂浓度 + 极性溶剂” 是促进杂质生成的关键因素；

• 控制策略研究：通过选用低活性卤代试剂（如选择性氟代试剂）、控制卤代试剂摩尔比（≤1.05:1），结合中间体纯化（如重结晶），将该杂质含量控制在 0.08% 以下；优化脒化反应条件（如低温反应 <25℃），减少乙脒构型异构（避免 (E)/(Z) 混合杂质）；

• 结构确证技术：采用核磁共振氢谱（¹H-NMR）、碳谱（¹³C-NMR）验证 (E)- 构型（C=N 双键氢耦合常数 J≈12 Hz）及卤代位点，结合 ¹⁹F-NMR 确认双氟原子化学位移，通过高分辨质谱（HRMS）确认分子组成与溴同位素丰度，为杂质鉴定提供权威依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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