利格列汀杂质86

利格列汀杂质86

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产品信息

• 产品编号：L003086

• 英文名：Linagliptin Impurity 86

• 英文别名：(R)- 叔丁基 (1 - 亚硝基哌啶 - 3 - 基) 氨基甲酸酯

• CAS 号：3031851-92-7

• 分子式：C₁₀H₁₉N₃O₃

• 分子量：229.28

优势

• 结构特征鲜明，检测特异性强：分子含 (R)- 构型哌啶环（3 位连接氨基甲酸叔丁酯，1 位为亚硝基）、氨基甲酸酯结构（-O-CO-NH-）及亚硝酰胺基团（-N-NO），与利格列汀的核心差异在于母核修饰（利格列汀含黄嘌呤母核，无哌啶 - 亚硝基结构）。亚硝基的强极性（ dipole moment 高）、氨基甲酸酯的酯键特征（红外吸收 1715 cm⁻¹）、手性中心的立体专一性形成显著理化差异，可通过反相手性 HPLC、LC-MS/MS 等技术与利格列汀及其他杂质（如脱亚硝基产物）精准分离，避免检测干扰；

• 稳定性与溯源性明确：在避光、低温（2-8℃）、中性条件下稳定性较好（半衰期 > 14 天），仅在强酸性（pH<2）或高温（>60℃）下发生亚硝基脱落或氨基甲酸酯水解；其作为利格列汀合成中 “(R)- 哌啶 - 3 - 基氨基甲酸叔丁酯中间体亚硝化” 的副产物，能直接反映中间体纯度（是否含游离哌啶氨基）及亚硝酸暴露风险，助力追溯工艺偏差（如原料亚硝酸残留、氧化剂过量）；

• 检测灵敏度高，适配遗传毒性杂质要求：氨基甲酸酯与哌啶环的共轭体系在紫外区有特征吸收（220nm、260nm，摩尔吸光系数 ε>6×10³ L/(mol・cm)），可通过 HPLC-UV 实现 LOQ=0.005 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 230 [M+H]⁺，子离子 m/z 174 [M-tBu+H]⁺），检测限可达 ppb 级，符合 ICH M7 对亚硝基类遗传毒性杂质的严苛控制标准（通常限度 < 0.001%）。

应用

• 药物质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于利格列汀原料药及片剂中 Linagliptin Impurity 86 的鉴别与定量，确保符合 USP、EP 等药典对遗传毒性杂质的限度规定，避免杂质残留引发 DNA 损伤风险，保障 2 型糖尿病患者长期用药安全；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化利格列汀合成中 “(R)- 哌啶 - 3 - 基氨基甲酸叔丁酯制备” 步骤（如控制氨基保护剂用量、避免使用含亚硝酸的氧化剂），减少游离哌啶氨基暴露；同时严格检测原料亚硝酸残留（离子色谱法限度 < 0.01 ppm），从源头降低亚硝化风险；

• 中间体纯度监控：用于利格列汀关键中间体 “(R)- 叔丁基 (哌啶 - 3 - 基) 氨基甲酸酯” 的纯度检测，控制该中间体中亚硝化杂质含量 < 0.0005%，避免其参与后续黄嘌呤母核偶联反应后残留至终产品，影响药品纯度；

• 稳定性研究：用于利格列汀片剂的长期稳定性（25℃/60% RH）与加速稳定性（40℃/75% RH）试验，评估辅料（如乳糖、硬脂酸镁）是否释放亚硝酸，或储存中是否发生中间体亚硝化反应生成杂质，为制剂有效期（通常 36 个月）制定提供数据支持。

背景描述

研究现状

• 检测方法开发与优化：当前主流方法为手性 LC-MS/MS 法，采用手性固定相柱（如 Chiralpak IA-3，3μm，4.6×150mm），流动相为正己烷 - 乙醇（90:10，含 0.1% 二乙胺），离子源为 ESI 正离子模式，通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 230，子离子 m/z 174、128）实现高灵敏度检测，部分研究已将检测限降至 0.001 μg/mL（1 ppb）；HPLC-UV 法（检测波长 254nm）用于初步筛查，LOQ=0.005 μg/mL，需注意与非手性杂质的分离；

• 生成机制与控制策略：研究表明，哌啶 1 位氨基的亚硝化反应速率与亚硝酸浓度、pH 值正相关，在 pH 3-5 的酸性条件下反应最快（半衰期 <1h），而 pH>8 时反应被显著抑制；工业上通过 “中间体氨基保护工艺优化（保护率 > 99.9%）”“反应体系弱碱性调节（添加三乙胺至 pH 8.5）”“制剂中添加亚硝化抑制剂（如抗坏血酸，浓度 0.05%）” 等措施，将杂质含量控制在 0.0005% 以下；

• 稳定性与储存条件：该杂质在 UVB（280-320nm）光照下 24h 降解率达 85%，在 - 20℃冷冻避光条件下可稳定 1 年以上，因此对照品需冷冻避光储存于棕色密封瓶中，检测溶液需现配现用，避免光照降解影响定量准确性；

• 毒理学数据积累：Ames 试验显示该杂质对 TA98、TA100 菌株有致突变性（回变率为阴性对照的 7-10 倍），大鼠口服毒性试验表明其 LD50 约为 60 mg/kg（利格列汀 LD50 约为 2000 mg/kg），进一步支持其 “低限度控制” 的必要性；同时，体外细胞 DNA 损伤试验（彗星试验）证实，该杂质在 1 μmol/L 浓度下即可诱导人肝细胞 DNA 尾矩显著增加，验证了其遗传毒性风险。

备注：我们也可以定制相关类似物和修饰肽，提供包括高效液相色谱（HPLC）、质谱（MS）、核磁共振氢谱（1H-NMR）、质谱（MS）、高效液相色谱（HPLC）、红外光谱（IR）、紫外光谱（UV）、分析报告（COA）、物质安全数据表（MSDS）等资料。本产品仅用于实验室用途！