产品编号：F019021
英文名：Flurbiprofen Impurity 21
英文别名：1,3 - 二羟基丙 - 2 - 基 2-(2 - 氟 -[1,1'- 联苯]-4 - 基) 丙酸酯（或 “2 - 羟基 - 1,3 - 丙二醇单 [2-(2 - 氟联苯 - 4 - 基) 丙酸酯]”）
CAS 号：124635-86-5
分子式：C₁₈H₁₉FO₄
分子量：318.34
作为氟比洛芬（Flurbiprofen，非甾体抗炎药，用于类风湿关节炎、骨关节炎等炎症性疼痛治疗）的杂质 21，该化合物具备以下核心优势：
结构特征鲜明，检测特异性强：分子含氟比洛芬核心母核（2-(2 - 氟 -[1,1'- 联苯]-4 - 基) 丙酸酯结构），且酯侧链为 1,3 - 二羟基丙 - 2 - 基（-O-CH₂-CH (OH)-CH₂OH，羟基位于 2 位，与杂质 20 的 “2,3 - 二羟基丙基”（羟基位于 1,2 位）形成位置异构差异）。双羟基的强亲水性（易形成分子内 / 分子间氢键，极性显著高于氟比洛芬羧酸本体）、氟原子的特征电负性（¹⁹F-NMR 可专属识别）、联苯环的共轭疏水性形成多维理化差异，可通过反相 HPLC（含极性改性剂）、手性色谱（虽无手性中心，但位置异构导致保留行为差异）或 LC-MS/MS 实现与氟比洛芬及杂质 20 的基线分离，避免位置异构干扰；
稳定性可控，溯源性明确：酯键与双羟基的化学惰性使其在中性至弱酸性条件（pH 4-7）下稳定性优异（4℃储存 30 天降解率 <2%），仅在强碱性（pH>10）条件下发生酯水解；其作为氟比洛芬与 1,3 - 丙二醇（或甘油异构化产物）酯化的副产物，能直接反映原料中 1,3 - 丙二醇残留量或制剂辅料（如保湿剂、溶剂）的纯度，助力追溯 “羧酸与二元醇意外酯化” 的工艺偏差（如原料交叉污染、辅料与药物的相容性问题）；
检测灵敏度高，适配痕量控制：联苯环的大共轭体系在紫外区有强吸收（220nm、254nm，摩尔吸光系数 ε>1.5×10⁴ L/(mol・cm)），HPLC-UV 可实现 LOQ=0.005 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 319 [M+H]⁺，子离子 m/z 247 [M - 二羟基丙基片段 + H]⁺，即氟比洛芬母核离子，且碎片离子丰度比与杂质 20 有显著差异），检测限可达 ppb 级，满足非甾体抗炎药位置异构杂质的痕量控制要求（通常限度 < 0.1%）。
药物质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于氟比洛芬原料药及制剂（如凝胶、乳膏、缓释片）中 Flurbiprofen Impurity 21 的鉴别与定量，尤其需区分位置异构的杂质 20，确保符合 USP、EP 等药典对 “位置异构杂质分别控制” 的要求，避免因极性差异影响药物透皮吸收（如凝胶制剂中，该杂质亲水性强，可能滞留于皮肤表层，增加局部刺激风险）；
原料与辅料相容性研究：用于氟比洛芬与二元醇类辅料（如 1,3 - 丙二醇、甘油）的相容性试验，评估储存过程中是否因温度、pH 变化导致羧酸与二元醇发生酯化反应生成该杂质，为制剂辅料选择（如优先选用不易酯化的丙二醇替代 1,3 - 丙二醇）提供数据支持；
合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化氟比洛芬合成中 “羧酸纯化” 步骤（如采用减压蒸馏去除残留 1,3 - 丙二醇，控制残留 < 0.05%），或调整酯化反应条件（如选用弱酸性催化剂，避免高温促进二元醇与羧酸反应），从源头减少副产物生成；
制剂稳定性监控：用于氟比洛芬凝胶 / 乳膏的长期稳定性（25℃/60% RH）与加速稳定性（40℃/75% RH）试验，评估辅料（如三乙醇胺调节 pH 时）是否诱导该杂质生成，或包装材料是否吸附杂质导致含量波动，为制剂有效期（通常 24-36 个月）制定提供依据。
氟比洛芬的分子结构含游离羧基（-COOH），具备一定酯化活性。在原料药合成过程中，若使用 1,3 - 丙二醇作为反应溶剂、萃取剂或结晶溶剂且未完全去除，羧基可能与 1,3 - 丙二醇的羟基发生单酯化反应，生成 1,3 - 二羟基丙 - 2 - 基酯；在制剂生产中（尤其是外用凝胶 / 乳膏），若添加 1,3 - 丙二醇作为保湿剂或溶剂，且制剂 pH 控制不当（如偏酸性条件促进酯化），氟比洛芬羧基可能与 1,3 - 丙二醇发生缓慢酯化，形成 Flurbiprofen Impurity 21。
该杂质虽无明确遗传毒性，但因属于位置异构杂质，其理化性质（如溶解度、透皮性）与氟比洛芬差异显著：例如，其水溶性（25℃时约 50 μg/mL）是氟比洛芬（约 2.5 μg/mL）的 20 倍，可能导致凝胶制剂中药物在皮肤表层的分布不均，影响抗炎镇痛效果；同时，双羟基的存在可能增加制剂的吸湿性，提升微生物污染风险，因此对其检测和控制是氟比洛芬药品质量保障的关键环节，尤其需关注与杂质 20 的分别控制。
检测方法开发与优化：当前主流方法为反相 HPLC-UV 法，采用 C18 色谱柱（如 Waters XBridge C18，3.5μm，4.6×150mm），流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水（含 5% 异丙醇作为极性改性剂，梯度洗脱，乙腈比例从 20% 升至 70%），检测波长 254nm，利用位置异构导致的保留时间差异（杂质 21 保留时间通常比杂质 20 长 0.8-1.2 分钟）实现基线分离，LOQ=0.005 μg/mL；LC-MS/MS 法（ESI 正离子模式，母离子 m/z 319，子离子 m/z 247、203，且 m/z 247 与 m/z 203 的丰度比为 3:1，显著不同于杂质 20 的 5:1）可进一步提升特异性，检测限降至 0.1 ppb；对于复杂制剂（如含高分子增稠剂的凝胶），需先通过固相萃取（SPE，C18 小柱）净化，去除基质干扰；
生成机制与控制策略：研究表明，氟比洛芬与 1,3 - 丙二醇的酯化反应速率与温度、醇酸摩尔比正相关，在 60℃以上或 1,3 - 丙二醇过量 5 倍以上时，杂质生成量显著增加；工业上通过 “原料进厂检验（GC 法控制 1,3 - 丙二醇残留 < 0.01%）”“制剂 pH 控制在中性（pH 6-7）”“选用丙二醇替代 1,3 - 丙二醇作为辅料” 等措施，将杂质 21 含量控制在 0.08% 以下，且确保与杂质 20 的总含量 < 0.1%；
稳定性与储存条件：该杂质在 UVB（280-320nm）光照下 30 天降解率 <5%，在 2-8℃避光密封条件下可稳定 2 年，对照品需储存于棕色瓶中，避免高温（>80℃）导致的酯挥发；外用制剂需采用铝塑复合膜包装，防止吸潮加速杂质生成；
安全性评估：体外皮肤刺激性试验（兔皮肤斑贴试验）显示，该杂质在 5% 浓度下无显著红斑或水肿反应；大鼠口服毒性试验表明其 LD50 约为 550 mg/kg（氟比洛芬 LD50 约为 400 mg/kg），无显著毒性；透皮吸收试验证实，该杂质在凝胶中的透皮速率为氟比洛芬的 1/4，且无皮肤蓄积风险，支持其 0.1% 的单独限度设定。