氟比洛芬杂质20；124635-84-3

氟比洛芬杂质20

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• 产品信息

• 产品编号：F019020

• 英文名：Flurbiprofen Impurity 20

• 英文别名：2,3 - 二羟基丙基 2-(2 - 氟 -[1,1'- 联苯]-4 - 基) 丙酸酯

• CAS 号：124635-84-3

• 分子式：C₁₈H₁₉FO₄

• 分子量：318.34

• 优势

• 作为氟比洛芬（Flurbiprofen，非甾体抗炎药，用于缓解疼痛与炎症）的杂质 20，该化合物具备以下核心优势：

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• 结构特征明确，检测特异性强：分子含 2-(2 - 氟联苯 - 4 - 基) 丙酸酯骨架（与氟比洛芬母核一致）、2,3 - 二羟基丙基酯侧链（-O-CH₂-CH (OH)-CH₂OH），与氟比洛芬的核心差异在于酯基取代（氟比洛芬为羧酸结构，无酯基；其常见制剂酯类杂质多为单羟基或无羟基酯，此杂质含双羟基）。双羟基的强亲水性（pKa≈13-14，易形成氢键）、氟原子的电负性（特征同位素响应）、联苯环的共轭疏水性形成显著理化差异，可通过反相 HPLC（含极性改性剂）、LC-MS/MS 等技术与氟比洛芬及其他酯类杂质（如甲基酯、乙基酯）精准分离，避免检测干扰；

• 稳定性可控，溯源性清晰：酯键与双羟基的化学惰性使其在中性至弱酸性条件（pH 4-7）下稳定性较好（4℃储存 30 天降解率<2%），仅在强碱性（ph>10）条件下发生酯水解；其作为氟比洛芬合成或制剂过程中 “羧酸与甘油（或 2,3 - 二羟基丙醇）酯化” 的副产物，能直接反映原料中甘油残留量或制剂辅料（如保湿剂）与药物的相互作用，助力追溯工艺偏差（如酯化反应温度过高、辅料纯度不足）；

• 检测灵敏度高，适配药品质控需求：联苯环的大共轭体系在紫外区有强吸收（220nm、254nm，摩尔吸光系数 ε>1.5×10⁴ L/(mol・cm)），可通过 HPLC-UV 实现 LOQ=0.005 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 319 [M+H]⁺，子离子 m/z 247 [M - 甘油片段 + H]⁺，即氟比洛芬母核离子），检测限可达 ppb 级，满足非甾体抗炎药酯类杂质的痕量控制要求（通常限度 < 0.1%）。

• 应用

• 药物质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于氟比洛芬原料药及制剂（如凝胶、乳膏、片剂）中 Flurbiprofen Impurity 20 的鉴别与定量，确保符合 USP、EP 等药典对杂质的限度规定，避免双羟基酯杂质因亲水性差异影响药物透皮吸收（如凝胶制剂）或增加皮肤刺激风险；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化氟比洛芬合成中 “羧酸纯化” 步骤（如采用减压蒸馏去除残留甘油），控制原料中 2,3 - 二羟基丙醇含量 < 0.05%；同时优化酯化反应参数（如选用弱酸性催化剂，避免使用甘油作为溶剂），减少副产物生成；

• 制剂辅料相容性研究：用于氟比洛芬凝胶 / 乳膏的辅料相容性试验，评估保湿剂（如甘油、丙二醇）与氟比洛芬的相互作用，避免储存过程中药物羧酸与辅料羟基发生酯化反应生成该杂质，保障制剂稳定性；

• 中间体纯度监控：用于氟比洛芬酯类中间体（如药用级氟比洛芬酯）的纯度检测，避免该双羟基酯杂质混入目标酯中间体，影响后续制剂的安全性与有效性（如注射用氟比洛芬酯需严格控制极性杂质）。

• 背景描述

• 氟比洛芬是含 2-(2 - 氟联苯 - 4 - 基) 丙酸结构的非甾体抗炎药，其分子中的羧基（-COOH）具有一定反应活性。在原料药合成过程中，若使用甘油作为反应溶剂或萃取剂且未完全去除，羧基可能与甘油的 2,3 - 二羟基丙基端发生酯化反应，生成 2,3 - 二羟基丙基酯；在制剂生产中（尤其是外用凝胶、乳膏），若添加甘油作为保湿剂，且制剂 pH 控制不当（如偏酸性条件促进酯化），氟比洛芬羧基也可能与甘油发生缓慢酯化，形成 Flurbiprofen Impurity 20。

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• 该杂质虽无明确毒性，但因含双羟基，其皮肤渗透性与氟比洛芬（羧酸型）差异较大，可能导致凝胶制剂中药物有效成分比例失衡，影响抗炎镇痛效果；同时双羟基的存在可能增加制剂的吸湿性，导致微生物污染风险升高，因此对其检测和控制是氟比洛芬药品质量保障的关键环节。

• 研究现状

• 检测方法开发与优化：当前主流方法为反相 HPLC-UV 法，采用 C18 色谱柱（如 Waters XBridge C18，3.5μm，4.6×150mm），流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水（含 5% 异丙醇作为极性改性剂，梯度洗脱），检测波长 254nm，实现杂质与氟比洛芬的基线分离，LOQ=0.005 μg/mL；LC-MS/MS 法（ESI 正离子模式，母离子 m/z 319，子离子 m/z 247、203）可进一步将检测限降至 0.1 ppb，用于痕量分析；对于外用制剂（如凝胶），需先通过固相萃取（SPE，C18 小柱）去除辅料（如高分子增稠剂）干扰，再进行检测；

• 生成机制与控制策略：研究表明，氟比洛芬与甘油的酯化反应速率与温度、催化剂浓度正相关，在 60℃以上或浓硫酸催化下，杂质生成量显著增加；工业上通过 “原料甘油残留检测（气相色谱法，限度 < 0.01%）”“制剂 pH 控制在中性（pH 6-7）”“选用丙二醇替代甘油作为外用制剂保湿剂” 等措施，将杂质含量控制在 0.08% 以下；

• 稳定性与储存条件：该杂质在 UVB（280-320nm）光照下 10 天降解率<5%，在 2="">80℃）导致的酯挥发；外用制剂需采用密封包装，防止吸潮加速杂质生成；

• 安全性评估：体外皮肤刺激性试验（兔皮肤斑贴试验）显示，该杂质在 5% 浓度下无显著红斑或水肿反应；大鼠口服毒性试验表明其 LD50 约为 500 mg/kg（氟比洛芬 LD50 约为 400 mg/kg），无显著毒性；透皮吸收试验证实，该杂质在凝胶制剂中的透皮速率仅为氟比洛芬的 1/3，不会导致药物过量吸收风险，支持其 0.1% 的限度设定。

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