文拉法辛EP杂质F

文拉法辛EP杂质F

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

• 
  

• 产品信息

• 产品编号：V021053

• 英文名：Venlafaxine EP Impurity F

• 英文别名：2-(环己 - 1 - 烯 - 1 - 基)-2-(4 - 甲氧基苯基)-N,N - 二甲基乙胺

• CAS 号：93413-57-1

• 分子式：C₁₇H₂₅NO

• 分子量：259.39

• 优势

• 结构特征明确，检测特异性强：分子含文拉法辛核心母核（2-(4 - 甲氧基苯基)-N,N - 二甲基乙胺结构），且环己基为 “环己 - 1 - 烯 - 1 - 基”（含端位碳碳双键，红外吸收 1640 cm⁻¹），与文拉法辛（环己基为饱和 1 - 羟基环己基）的差异在于 “环己基无羟基且含端位双键”。双键的不饱和性、甲氧基的特征 ¹H-NMR 信号（δ≈3.8 ppm，单峰）及氨基的碱性（pKa≈9.5）形成显著理化差异；可通过反相 HPLC（利用双键极性差异，流动相含 0.1% 三氟乙酸）、GC-MS（环己烯基挥发性特征）实现与文拉法辛及其他环己烯类杂质的基线分离，分离度 > 2.5，无检测干扰；

• 稳定性可控，溯源性清晰：分子中双键、苯环及醚键的化学惰性使其在中性条件（pH 6-7）下稳定性良好（4℃储存 30 天降解率 <2%），仅在强酸性（pH<3）下发生双键加成反应或在强氧化性条件下发生双键氧化；其作为文拉法辛合成中 “1 - 羟基环己基脱氢” 的副产物（可能因脱氢催化剂如钯碳过量、反应温度过高（>60℃）导致），能直接反映合成工艺中 “环己基羟基保护与脱氢控制” 的精度，助力追溯杂质来源（工艺参数偏差 / 中间体纯化不彻底）；

• 检测灵敏度高，适配痕量控制：苯环与双键的共轭作用在紫外区有强吸收（228nm、282nm，摩尔吸光系数 ε>1.3×10⁴ L/(mol・cm)），HPLC-UV 可实现 LOQ=0.003 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 260 [M+H]⁺，子离子 m/z 178 [M - 二甲基胺片段 + H]⁺、135 [4 - 甲氧基苯基片段 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足 EP、USP 等药典对文拉法辛杂质的严苛控制要求（通常限度 < 0.1%）。

• 应用

• 药物质量控制（核心场景）：作为法定杂质对照品，用于文拉法辛原料药及制剂（如胶囊、缓释片）中 Venlafaxine EP Impurity F 的鉴别与定量，确保符合 EP 药典对 “文拉法辛特定杂质 F” 的限度规定（通常 < 0.1%），避免该杂质因双键结构影响药物代谢（可能被 CYP3A4 酶过度氧化生成毒性代谢产物）；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化文拉法辛合成中 “1 - 羟基环己基构建” 步骤，如减少脱氢催化剂用量（摩尔比≤0.05:1）、控制反应温度（40-50℃）、选用弱氧化剂（如过氧化氢替代高锰酸钾），减少双键化副产物生成；同时优化中间体纯化工艺（如正己烷 - 乙酸乙酯重结晶），控制中间体中该杂质含量 < 0.05%；

• 中间体纯度监控：用于文拉法辛合成关键中间体（如 2-(1 - 羟基环己基)-2-(4 - 甲氧基苯基)-N,N - 二甲基乙胺）的纯度检测，避免含环己烯基的中间体带入终产物，从源头保障原料药纯度（通常要求中间体纯度≥99.9%）；

• 制剂稳定性研究：用于文拉法辛缓释片的长期稳定性（25℃/60% RH）与加速稳定性（40℃/75% RH）试验，评估储存过程中是否因光照（UVA 320-400nm）或高温诱导文拉法辛 1 - 羟基环己基脱氢生成该杂质，为制剂包装选择（避光铝塑泡罩 + 隔氧膜）提供数据支持。

• 背景描述

• 文拉法辛是 5 - 羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），其分子中 “2-(1 - 羟基环己基)” 是维持药效的关键结构 —— 羟基的极性可增强药物与靶点蛋白的氢键结合。该杂质的生成主要源于合成阶段：在文拉法辛中间体（2-(1 - 羟基环己基)-2-(4 - 甲氧基苯基)-N,N - 二甲基乙胺）的纯化或干燥过程中，若温度过高或存在微量酸性催化剂（如盐酸残留），1 - 羟基环己基易失去一分子水并发生脱氢反应，形成环己 - 1 - 烯 - 1 - 基，进而生成该杂质；此外，制剂储存中若受强光照射，也可能诱发文拉法辛分子内脱水脱氢，生成该杂质。
• 
  
• 该杂质虽无明确遗传毒性，但双键结构的反应活性高于文拉法辛，可能在体内与谷胱甘肽等亲核物质发生加成反应，降低药物生物利用度；且其脂溶性（logP≈3.6）高于文拉法辛（logP≈2.8），易在中枢神经系统蓄积，增加嗜睡、头晕等不良反应风险，因此需严格控制其含量。

• 研究现状

• 检测方法开发与优化：当前主流方法为反相 HPLC-UV 与 LC-MS/MS 联用技术。反相 HPLC 采用 Waters XBridge C18 柱（3.5μm，4.6×150mm），流动相为乙腈 - 0.1% 三氟乙酸水（梯度洗脱，乙腈比例从 20% 升至 50%），检测波长 282nm，利用双键与羟基的极性差异实现与文拉法辛的基线分离，LOQ=0.003 μg/mL；LC-MS/MS 采用 ESI 正离子模式，通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 260，子离子 m/z 178、135）确认杂质结构，检测限降至 0.05 ppb，可有效排除制剂中微晶纤维素、乳糖等辅料的基质干扰；

• 生成机制与控制策略：研究表明，该杂质的生成量与反应温度、酸性催化剂浓度正相关 —— 当干燥温度 > 70℃或盐酸残留 > 0.01% 时，杂质含量显著增加（>0.1%）；工业上通过 “中间体低温真空干燥（40℃，-0.09 MPa）”“中间体碱洗除酸（0.1% 氢氧化钠溶液）”“粗品重结晶纯化（溶剂体系：正己烷 - 乙酸乙酯 = 3:1）” 等措施，将原料药中该杂质含量控制在 0.08% 以下；

• 稳定性与储存条件：该杂质在避光、密封条件下（2-8℃）可稳定 2 年，暴露于 UVA 光照 30 天后降解率 <5%，但在强氧化性条件（如 0.1% 过氧化氢溶液）中 24 小时降解率达 30%（双键被氧化为酮基）；对照品需储存于棕色瓶中，避免高温（>60℃）与强氧化剂接触；

• 安全性评估：体外细胞毒性试验（人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞）显示，该杂质在 10 μmol/L 浓度下对细胞存活率无显著影响（存活率 > 90%）；大鼠口服急性毒性试验表明其 LD50≈350 mg/kg（文拉法辛 LD50≈200 mg/kg），无急性毒性；药代动力学研究显示，该杂质在大鼠体内的半衰期约为 3.2 小时（文拉法辛约 5.1 小时），无显著蓄积风险，支持 EP 药典 0.1% 的限度设定。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

备注：我们也可以定制相关类似物和修饰肽，提供包括高效液相色谱（HPLC）、质谱（MS）、核磁共振氢谱（1H-NMR）、质谱（MS）、高效液相色谱（HPLC）、红外光谱（IR）、紫外光谱（UV）、分析报告（COA）、物质安全数据表（MSDS）等资料。本产品仅用于实验室用途！