文拉法辛杂质54

文拉法辛杂质54

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• 产品信息

• 产品编号：V021054

• 英文名：Venlafaxine Impurity 54

• 英文别名：2 - 环己叉基 - 2-(4 - 甲氧基苯基)-N,N - 二甲基乙胺

• CAS 号：1997279-63-6

• 分子式：C₁₇H₂₅NO

• 分子量：259.39

• 优势

• 结构特征明确，检测特异性强：分子含文拉法辛核心母核片段（2-(4 - 甲氧基苯基)-N,N - 二甲基乙胺结构），且环己基为 “环己叉基”（-C₆H₉，含碳碳双键，红外吸收 1650 cm⁻¹），与文拉法辛（环己基为饱和环己基）的差异在于 “环己基双键化”。双键的不饱和性、甲氧基的特征吸收（2830 cm⁻¹）及氨基的碱性形成显著理化差异；可通过反相 HPLC（利用双键极性差异）、GC-MS（环己叉基挥发性特征）实现与文拉法辛及其他不饱和杂质的基线分离，无检测干扰；

• 稳定性可控，溯源性清晰：分子中双键、氨基及苯环的化学惰性使其在中性条件（pH 6-7）下稳定性良好（4℃储存 30 天降解率 <2%），仅在强酸性（pH<3）下发生双键加成反应；其作为文拉法辛合成中 “环己基脱氢” 的副产物（可能因脱氢催化剂过量、反应温度过高导致），能直接反映合成工艺中 “环己基饱和性控制” 的精度，助力追溯杂质来源（工艺参数偏差 / 中间体纯化不彻底）；

• 检测灵敏度高，适配痕量控制：苯环与双键的共轭作用在紫外区有强吸收（225nm、280nm，摩尔吸光系数 ε>1.2×10⁴ L/(mol・cm)），HPLC-UV 可实现 LOQ=0.004 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 260 [M+H]⁺，子离子 m/z 178 [M - 二甲基胺片段 + H]⁺、135 [苯环 + 甲氧基片段 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，满足 SNRI 类药物杂质的痕量控制要求（通常限度 < 0.1%）。

• 应用

• 药物质量控制（核心场景）：作为杂质对照品，用于文拉法辛原料药及制剂中 Venlafaxine Impurity 54 的鉴别与定量，确保符合药品质量标准对 “不饱和杂质” 的限度规定，避免该杂质因双键结构影响药物代谢（可能增加肝脏代谢负担）；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化文拉法辛合成中 “环己基构建” 步骤（如降低脱氢催化剂用量、控制反应温度 < 50℃），减少双键化副产物生成；同时优化中间体纯化工艺（如硅胶柱色谱），控制中间体中该杂质含量 < 0.05%；

• 中间体纯度监控：用于文拉法辛合成中间体（如 2-(环己基)-2-(4 - 甲氧基苯基)-N,N - 二甲基乙胺）的纯度检测，避免不饱和中间体带入终产物，从源头保障药品纯度；

• 制剂稳定性研究：用于文拉法辛制剂的长期稳定性试验，评估储存过程中是否因光照、高温诱导文拉法辛环己基脱氢生成该杂质，为制剂包装选择（避光铝塑泡罩）提供依据。

• 背景描述

• 文拉法辛的合成需构建 “2-(1 - 羟基环己基)-2-(4 - 甲氧基苯基) 乙基” 母核，若合成中使用脱氢催化剂（如钯碳）过量，或反应体系中存在氧化剂（如氧气），饱和环己基易发生脱氢反应生成环己叉基（含碳碳双键），形成该杂质。该杂质虽无明确遗传毒性，但双键结构可能在体内与亲核试剂发生加成反应，生成未知代谢产物，增加用药风险；且其脂溶性（logP≈3.5）高于文拉法辛（logP≈2.8），可能在脂肪组织蓄积，因此需严格控制其含量。

• 研究现状

• 检测方法：常用反相 HPLC-UV 法（C18 柱，乙腈 - 0.1% 甲酸水梯度洗脱，280nm 检测）与 LC-MS/MS 法（SRM 监测 m/z 260→178/135），分离度 > 2.5，可排除辅料干扰；

• 控制策略：工业上通过 “优化脱氢催化剂用量”“反应体系惰性气体保护”“中间体结晶纯化” 等措施，将杂质含量控制在 0.08% 以下；

• 安全性：体外细胞毒性试验（HepG2 细胞）显示 10 μmol/L 浓度下无显著损伤，大鼠口服 LD50≈300 mg/kg（文拉法辛 LD50≈200 mg/kg），无急性毒性，支持 0.1% 的限度设定。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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