N-亚硝基去甲基文拉法辛主打 新品

N-亚硝基去甲基文拉法辛

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产品信息

• 产品编号：N031255

• 英文名：N-Nitroso Desmethyl Venlafaxine

• 英文别名：Venlafaxine EP impurity D；N-(2-(1 - 羟基环己基)-2-(4 - 甲氧基苯基) 乙基)-N - 甲基亚硝酰胺

• CAS 号：2680662-11-5

• 分子式：C₁₆H₂₄N₂O₃

• 分子量：292.37

优势

1. 结构特征专属，检测特异性强：分子含文拉法辛核心母核片段（2-(1 - 羟基环己基)-2-(4 - 甲氧基苯基) 乙基结构），且氨基被 “N - 甲基亚硝酰胺” 修饰（-N (CH₃)-NO，亚硝酰胺特征官能团，红外吸收 1450 cm⁻¹、1350 cm⁻¹）。与文拉法辛（氨基为 N,N - 二甲基）相比，差异在于 “一个甲基被亚硝基取代”，亚硝酰胺的强极性、羟基的氢键作用及甲氧基的特征吸收形成多维差异；可通过反相 HPLC（含极性改性剂）、LC-MS/MS（特征碎片离子）实现与文拉法辛及其他亚硝基杂质的基线分离，无检测干扰；

2. 稳定性可控，溯源性清晰：分子中羟基、亚硝酰胺及环己基的化学惰性使其在中性至弱酸性条件（pH 4-7）下稳定性较好（4℃储存 30 天降解率 <3%），仅在强酸性（pH<2）或高温（>60℃）下发生亚硝基脱落；其作为文拉法辛在储存或合成中 “去甲基化后亚硝化” 的产物（可能因原料含亚硝酸、辅料降解生成亚硝酸盐引发），能直接反映药品亚硝化风险，助力追溯杂质来源（包装密封性差 / 辅料含亚硝酸盐）；

3. 检测灵敏度高，适配遗传毒性杂质控制：苯环与亚硝酰胺的弱共轭作用在紫外区有特征吸收（230nm、275nm，摩尔吸光系数 ε>7×10³ L/(mol・cm)），HPLC-UV 可实现 LOQ=0.005 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 293 [M+H]⁺，子离子 m/z 251 [M-NO+H]⁺、179 [母核片段 + H]⁺），检测限可达 ppb 级，符合 ICH M7 对亚硝酰胺类遗传毒性杂质的严苛控制要求（通常限度 < 0.001%）。

应用

1. 药物质量控制（核心场景）：作为遗传毒性杂质对照品，用于文拉法辛原料药及制剂（如胶囊、缓释片）中该亚硝基杂质的鉴别与定量，确保符合 EP、USP 等药典对 “Venlafaxine EP impurity D” 的限度规定，避免亚硝酰胺引发 DNA 损伤风险；

2. 辅料相容性研究：用于文拉法辛与含氮辅料（如酰胺类稳定剂）的相容性试验，评估储存过程中辅料是否降解生成亚硝酸盐，进而与文拉法辛去甲基产物反应生成该杂质，为辅料筛选（如选用无亚硝化风险的聚维酮）提供数据支持；

3. 合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化文拉法辛合成中 “甲基化” 步骤（如控制甲基化试剂用量，减少去甲基中间体生成），同时严格检测原料亚硝酸残留（离子色谱法限度 < 0.01 ppm），从源头降低亚硝化风险；

4. 制剂稳定性研究：用于文拉法辛缓释片的长期稳定性（25℃/60% RH）与加速稳定性（40℃/75% RH）试验，评估包装材料（如铝塑泡罩）的隔氧性是否不足导致亚硝化反应，为制剂有效期（通常 36 个月）制定提供依据。

背景描述

研究现状

1. 检测方法：主流为 LC-MS/MS 法（ESI 正离子模式，SRM 监测 m/z 293→251/179），采用 C18 柱（如 Waters XBridge C18），流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水梯度洗脱，检测限达 0.001 μg/mL；HPLC-UV 法（275nm）用于初步筛查，LOQ=0.005 μg/mL；

2. 控制策略：工业上通过 “原料亚硝酸残留检测”“制剂添加亚硝化抑制剂（如抗坏血酸）”“采用隔氧包装” 等措施，将杂质含量控制在 0.0005% 以下；

3. 安全性：Ames 试验显示该杂质对 TA98、TA100 菌株有致突变性，大鼠口服 LD50≈50 mg/kg（文拉法辛 LD50≈200 mg/kg），支持低限度控制。

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