N-亚硝基去甲基去甲文拉法辛 新品

N-亚硝基去甲基去甲文拉法辛

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• N - 亚硝基去甲基去甲文拉法辛（产品编号：N031256）

• 1. 产品信息

• 产品编号：N031256

• 英文名：N-Nitroso Desmethyl Desvenlafaxine

• 英文别名：N-(2-(1-hydroxycyclohexyl)-2-(4-hydroxyphenyl) ethyl)-N-methylnitrous amide（注：核心结构含 1 - 羟基环己基、4 - 羟基苯基、N - 甲基 - N - 亚硝基乙胺侧链，是去甲文拉法辛（5 - 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂）合成或储存阶段，去甲基去甲文拉法辛的仲胺基团发生亚硝化反应生成的基因毒性杂质，区别于去甲文拉法辛的 N - 乙基无亚硝基取代的结构）

• CAS 号：3017268-48-0

• 分子式：C15H22N2O3

• 分子量：278.35

• 2. 优势

• 基因毒性杂质专属质控特性：纯度经 UPLC-MS/MS 与手性色谱联用技术双重验证，纯度≥98.5%，无基因毒性检测专属通道干扰峰，明确含亚硝基（-NO）、1 - 羟基环己基、4 - 羟基苯基特征结构，与去甲文拉法辛主峰及常规工艺杂质分离度＞2.5，可作为基因毒性杂质的专属对照品，满足 ICH M7 指导原则下的痕量质控需求。

• 稳定性适配基因毒性杂质检测场景：在避光、低温（2-8℃）、氮气密封储存条件下，羟基结构无氧化风险，亚硝基胺基团无分解或重排反应，可稳定保存 12 个月以上，能保障多批次痕量检测数据的重复性，适配去甲文拉法辛原料药及缓释片剂的基因毒性杂质长期监控需求。

• 痕量检测兼容性优异：易溶于甲醇、乙腈、四氢呋喃，可溶于乙腈 - 水（含 0.1% 甲酸）混合溶剂；通过超高效液相色谱 - 串联质谱（UPLC-MS/MS）多反应监测模式，可实现 0.0006 μg/mL 级别的痕量检出，远低于 ICH M7 规定的每日允许暴露量（PDE）限值，满足基因毒性杂质的高灵敏度检测要求。

• 3. 应用

• 基因毒性杂质监控核心场景：用于去甲文拉法辛原料药及缓释制剂的质量控制，重点监测合成过程中原料带入亚硝酸盐、或储存阶段制剂接触氮氧化物引发的亚硝化反应生成的该杂质含量 —— 作为临床常用抗抑郁药，去甲文拉法辛需符合 ICH M7、EP、USP 对基因毒性杂质的严格限量要求（PDE 值通常＜8 μg / 天），精准检测可规避因杂质超标引发的用药安全风险。

• 合成与储存工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如去甲文拉法辛合成中使用含亚硝酸盐的溶剂、反应体系未做除氧处理，或缓释片剂储存环境温湿度异常导致的亚硝化降解等问题；通过严控原料亚硝酸盐含量（＜0.0005%）、采用惰性气体保护合成体系、选用铝塑复合膜避光防潮包装制剂，可显著降低该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 基因毒性杂质检测方法的验证，确认方法的定量限（LOQ≤0.0003 μg/mL）、回收率（85%-115%）及基质效应（≤±10%）；针对缓释制剂的高分子辅料基质干扰，可采用固相萃取（SPE）技术净化样本，结合特征离子对 m/z 279.2→163.1 的多反应监测模式，提升痕量检测的准确性与重复性。

• 4. 背景描述

• 去甲文拉法辛是新型 5 - 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通过双重抑制 5 - 羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取发挥抗抑郁作用，临床广泛用于重度抑郁症、广泛性焦虑障碍的治疗，用药周期通常长达数月至数年。其核心结构含 2-(1 - 羟基环己基)-2-(4 - 羟基苯基) 乙胺骨架，其中的 N - 甲基仲胺位点是亚硝化反应的敏感区域，易与亚硝酸盐或氮氧化物结合生成 N - 亚硝基类基因毒性杂质。
• N - 亚硝基去甲基去甲文拉法辛是去甲文拉法辛产业链中的关键基因毒性杂质：在合成环节，若反应体系混入亚硝酸盐或接触含氮氧化物的氧化剂，仲胺基团会快速发生亚硝化反应；在储存环节，制剂与含亚硝酸盐的辅料接触、或长期光照导致包材释放氮氧化物，也会诱发该杂质生成。由于其具有潜在致突变性，且去甲文拉法辛用药周期长，该杂质的痕量控制是药品合规上市与长期用药安全的核心环节。
• 根据 ICH M7 指导原则，亚硝基胺类杂质为明确的 1 类基因毒性杂质，需按每日允许暴露量进行严格限量，因此对该杂质的专属对照品研发与检测方法建立，是保障去甲文拉法辛用药安全的关键前提。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS 多反应监测模式，采用 C18 超高效色谱柱（如 Waters Acquity UPLC BEH C18），以乙腈 - 0.01 mol/L 甲酸铵缓冲液（pH 4.5）为流动相梯度洗脱，监测特征离子对 m/z 279.2（[M+H]+）→163.1（失去羟基环己基片段），定量限（LOQ）可达 0.0002 μg/mL，满足 ICH M7 对基因毒性杂质的痕量检测要求；对于缓释制剂的复杂基质，可结合液液萃取与固相萃取的双重净化技术，消除辅料基质干扰。

• 生成机制与控制策略：研究证实，该杂质生成量与 “亚硝酸盐浓度” 及 “储存条件” 直接相关 —— 原料中亚硝酸盐含量＞0.0004% 时，合成环节杂质生成量会突破 PDE 限值；缓释片剂储存环境温度＞30℃且相对湿度＞65% 时，6 个月内杂质增幅可达 9 倍以上。工艺控制方向已明确为 “采用高纯度无亚硝酸盐的甲基胺原料、合成后经制备型液相纯化去除中间体”，储存控制则需将制剂置于 25℃以下干燥环境保存并采用避光包装。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质 Ames 试验呈阳性，具有明确致突变性，其 PDE 值经计算为 7.2 μg / 天；目前，EP、USP 在去甲文拉法辛质量标准中已将其列为重点监控的基因毒性杂质，明确了 UPLC-MS/MS 检测方法及限度（≤0.00012%）；国内药典 2025 年版修订稿也已纳入该杂质的质控指标，现有研究为基因毒性杂质的风险评估与合规质控提供了核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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