27羟基胆固醇，20380-11-4，高校实验用

27-羟基胆固醇是一种氧固醇 (Oxysterol)，即胆固醇分子在体内经过酶促或非酶促氧化修饰后产生的衍生物。它的名字直接描述了其结构：在胆固醇分子的第 27 位碳原子上（位于胆固醇侧链的末端甲基上）添加了一个羟基 (-OH) 基团。

关键特性与功能：

1. 生物合成途径:

• 主要途径： 由细胞色素 P450 酶 CYP27A1 催化合成。这是 27-HC 最主要的生成途径。CYP27A1 广泛表达，尤其在肝脏、巨噬细胞、血管内皮细胞和某些上皮细胞中活性较高。它催化胆固醇侧链的 27 位羟基化。

• 次要途径： 胆固醇也可以通过非酶促的自动氧化产生少量 27-HC，尤其是在氧化应激环境下。

2. 作为信号分子和效应分子： 27-HC 不仅仅是一个代谢中间产物，它被广泛认为是一种重要的信号分子，通过作用于多种核受体和膜受体来调节多种生理和病理过程：

• 促进胆固醇逆向转运 (RCT)：上调 ABCA1、ABCG1 等转运蛋白，促进巨噬细胞等外周组织中的胆固醇流出到 HDL，最终被肝脏清除。

• 调节脂肪酸和葡萄糖代谢。

• 具有抗炎作用（在某些背景下）。

• 肝脏 X 受体 (LXR) 激动剂： 27-HC 是 LXR（尤其是 LXRβ）的天然配体。激活 LXR 通路可以：

• 雌激素受体 (ER) 调节剂： 27-HC 是 ER（尤其是 ERα）的一种选择性雌激素受体调节剂 (SERM)，在某些组织（如乳腺）中表现为激动剂，而在其他组织（如子宫）中表现为拮抗剂或作用较弱。这是其与乳腺癌发生发展关联的核心机制。

• 视黄酸受体相关孤儿受体 γt (RORγt) 反向激动剂/拮抗剂： 27-HC 能抑制 RORγt 的转录活性。RORγt 是 Th17 细胞分化和功能的关键转录因子，因此 27-HC 可能参与调节免疫反应（尤其是 Th17 相关免疫）。

• 其他受体/通路： 还可能影响孕烷 X 受体 (PXR)、组成型雄甾烷受体 (CAR)、雌激素相关受体 α (ERRα) 等，以及一些膜受体介导的快速信号通路。

3. 在胆固醇代谢中的作用:

• CYP7A1 的调节： 27-HC 是胆汁酸合成经典途径中限速酶 CYP7A1 的强效抑制剂。这提供了一个负反馈调节环路：当胆汁酸水平升高时，27-HC 合成增加，抑制 CYP7A1，减少胆汁酸合成。

• HMG-CoA 还原酶的调节： 像其他氧固醇一样，27-HC 也能反馈抑制胆固醇合成的限速酶 HMG-CoA 还原酶，但其效力通常不如其他侧链氧化的氧固醇（如 25-HC）。

• 胆固醇逆向转运 (RCT)： 如前所述，通过激活 LXR 促进 RCT。

4. 病理生理意义 (重点关联疾病)：

• 脑腱黄瘤病 (Cerebrotendinous Xanthomatosis, CTX)： 一种由 CYP27A1 基因突变引起的罕见常染色体隐性遗传病。突变导致 27-HC 合成减少，但更重要的是阻碍了胆汁酸合成途径，导致胆固醇和其他胆汁酸前体（尤其是胆甾醇）在多种组织（神经、肌腱等）中异常蓄积，引起严重的神经和肌腱病变。此时 27-HC 水平是降低的。

• 自身免疫性疾病： 通过调节 RORγt 和 Th17 细胞，可能参与多发性硬化症 (MS)、类风湿性关节炎 (RA) 等疾病的发病机制（研究进行中）。

• 27-HC 能透过血脑屏障 (BBB)。

• 在阿尔茨海默病 (AD) 患者脑脊液和脑组织中水平升高。

• 被认为可能通过多种机制参与 AD 病理：促进 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 产生、诱导神经炎症、导致神经元功能障碍和凋亡、影响脑胆固醇代谢等。

• 促动脉粥样硬化： 虽然通过 LXR 促进 RCT 具有抗动脉粥样硬化潜力，但其促动脉粥样硬化的作用可能更占主导：

• 促进血管钙化： 27-HC 能诱导血管平滑肌细胞向成骨细胞样表型转化，促进血管钙化，这是动脉粥样硬化斑块不稳定的重要因素。

• 内皮功能障碍： 可能损害内皮功能，促进炎症。

• 细胞毒性： 高浓度时对血管内皮细胞等具有细胞毒性。

• 促癌作用： 27-HC 作为 ERα 激动剂，能直接刺激 ER+ 乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

• 抵抗治疗： 研究表明 27-HC 能降低 ER+ 乳腺癌对他莫昔芬等内分泌治疗的敏感性。

• 免疫抑制： 通过抑制 RORγt 可能削弱抗肿瘤免疫（特别是 Th17 细胞介导的免疫）。

• 肿瘤微环境： 肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 是肿瘤内 27-HC 的重要来源，通过旁分泌作用影响癌细胞。

• 高胆固醇血症与乳腺癌风险： 循环中较高的胆固醇水平可能通过增加局部 27-HC 的产生而部分关联乳腺癌风险增加。

• 癌症 (尤其是乳腺癌)：

• 心血管疾病：

• 神经退行性疾病：

• 其他：

5. 检测：

• 27-HC 通常在血清/血浆或组织样本中进行检测。

• 主要使用高灵敏度和特异性的 液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS)。

• 也有基于免疫学原理的检测方法（如 ELISA），但其特异性和准确性可能不如 LC-MS/MS。

总结：

27-羟基胆固醇 (27-HC) 是胆固醇代谢过程中产生的一种关键的氧固醇。它不仅仅是一个中间产物，更是一个重要的多效性信号分子，通过作用于 LXR、ER、RORγt 等多种核受体，广泛参与调节胆固醇稳态、脂质代谢、炎症反应、免疫功能和细胞增殖等过程。

它在多种疾病的发生发展中扮演着关键角色，特别是在 乳腺癌（作为雌激素样促癌因子和耐药诱导因子）、心血管疾病（促进血管钙化和炎症） 以及 阿尔茨海默病（神经毒性） 中。对其生物学作用的深入研究，为理解这些疾病的机制和开发新的治疗策略（例如，抑制 27-HC 合成或阻断其信号）提供了重要的靶点和方向。