托法替尼亚硝基杂质150 新品

托法替尼亚硝基杂质150

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• 托法替布亚硝基杂质 150（产品编号：T006150）

• 1. 产品信息

• 产品编号：T006150

• 英文名：Tofacitinib Nitroso Impurity 150

• 英文别名：N-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-N-methylnitrous amide（注：核心结构含亚硝基（-N-NO）、1 - 苄基 - 4 - 甲基哌啶环及 N - 甲基，是托法替布合成或储存中生成的亚硝胺类杂质，区别于托法替布的吡咯并嘧啶母核结构）

• CAS 号：无

• 分子式：C14H21N3O

• 分子量：247.34

• 2. 优势

• 结构专属与纯度可靠：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含亚硝基、苄基、甲基哌啶环特征结构，与托法替布主峰（含吡咯并嘧啶环，无亚硝基与苄基哌啶）差异显著，可作为亚硝胺类杂质的专属对照，避免与其他杂质（如无亚硝基的 1 - 苄基 - 4 - 甲基哌啶 - 3 - 基甲胺、去苄基类似物）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配 JAK 抑制剂检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，苄基与哌啶环的碳 - 氮键连接稳定，无明显水解或脱亚硝基反应，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配托法替布原料药及制剂（如片剂）的痕量杂质监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子兼具极性亚硝胺基团与疏水结构（苄基、哌啶环、甲基），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC）或超高效液相色谱 - 串联质谱（UPLC-MS/MS），以 C18 柱与水 - 乙腈梯度洗脱，能与托法替布主峰及制剂辅料（如微晶纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足亚硝胺类痕量杂质监控要求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于托法替布原料药及片剂的质量控制，重点监控亚硝胺类杂质含量 —— 作为 Janus 激酶（JAK）抑制剂（治疗类风湿关节炎、溃疡性结肠炎），托法替布需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药风险（如增加长期用药患者的致癌隐患或肝肾代谢负担）。

• 工艺优化与源头控制：辅助排查杂质生成源头，例如托法替布合成中 “1 - 苄基 - 4 - 甲基哌啶 - 3 - 胺” 中间体与亚硝化试剂（如亚硝酸钠）接触、生产过程中酸性环境（如 pH＜5）诱发亚硝化反应、设备材质释放亚硝化物质等问题，通过调整工艺 pH（控制在中性偏碱）、选用无亚硝胺风险辅料、优化中间体精制流程，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的检出限（LOD）、定量限（LOQ）、线性范围及回收率 —— 针对片剂的简单基质，可通过优化质谱多反应监测（MRM）参数（如监测 m/z 248.2→174.1 的特征离子对，对应亚硝胺 - 哌啶片段），实现 0.0001% 限量标准下的精准定量，满足 JAK 抑制剂杂质分析的严格要求。

• 4. 背景描述

• 托法替布是一种口服 Janus 激酶（JAK）抑制剂，通过抑制 JAK 信号通路调节免疫反应，临床用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎、活动性溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病，患者需长期服药以控制炎症、缓解症状，对药物杂质的耐受性极低。
• 托法替布亚硝基杂质 150 是托法替布生产或储存过程中生成的典型亚硝胺类杂质：托法替布合成需以 “1 - 苄基 - 4 - 甲基哌啶 - 3 - 胺” 为关键中间体，若该中间体在酸性条件下与亚硝化试剂（如亚硝酸酯、亚硝酸盐）接触，氨基上的氢原子易被亚硝基取代，形成 - N-NO 结构；此外，若制剂中含微量亚硝酸盐辅料，或储存环境中存在氧化性物质，也可能诱发托法替布降解生成该杂质。
• 由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与长期致癌风险，且托法替布用药人群（自身免疫病患者）常伴随免疫功能异常，杂质的存在会显著放大用药安全隐患。因此，对该亚硝胺杂质的研究与控制，是保障自身免疫病患者用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS，采用极性改性 C18 色谱柱（如 Waters ACQUITY UPLC HSS T3），以 0.1% 甲酸水 - 乙腈为流动相进行梯度洗脱，可在 8 分钟内实现杂质与托法替布主峰的快速分离；质谱端采用电喷雾电离（ESI+），监测分子离子峰 m/z 248.2（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 174.1（失去苄基后的亚硝胺 - 哌啶片段），检出限可达 0.0009 μg/mL，远优于传统 HPLC-UV（检出限＞0.1 μg/mL），能满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的严格监管要求。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成需满足 “含活泼氢的氨基供体（1 - 苄基 - 4 - 甲基哌啶 - 3 - 胺）+ 亚硝化试剂 + 酸性条件” 三要素 —— 酸性环境（如 pH 3-4）会促进亚硝化试剂转化为活性亚硝化物种（NO+），进而与氨基发生亲电取代反应形成亚硝基；且反应速率随温度升高（＞30℃）与亚硝化试剂浓度增加而加快。基于此，工艺优化方向已明确为：采用弱碱性反应体系（如用三乙胺调节 pH 至 7-8）、使用高纯度无亚硝酸盐中间体、对储存容器进行防腐处理（如内衬聚四氟乙烯）。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 Ames 试验中呈阳性（提示遗传毒性），长期动物实验表明高剂量暴露可能诱发肝脏、淋巴系统肿瘤；目前，FDA 已将其列为托法替布需重点监控的亚硝胺杂质，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在托法替布质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量要求（拟设定为＜0.0001%），现有研究数据为标准制定提供了核心毒理学与分析学支撑。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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