N-亚硝基利太林酸 新品

N-亚硝基利太林酸

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• N - 亚硝基利他林酸（产品编号：B200963）

• 1. 产品信息

• 产品编号：B200963

• 英文名：N-nitroso-ritalinicacid

• 英文别名：2-(1-nitrosopiperidin-2-yl)-2-phenylacetic acid（注：核心结构为苯乙酸衍生物，含 1 - 亚硝基哌啶 - 2 - 基取代基，是利他林（哌醋甲酯）代谢或储存过程中生成的亚硝胺类杂质，区别于利他林的哌啶羧酸酯结构）

• CAS 号：无

• 分子式：C13H16N2O3

• 分子量：248.28

• 2. 优势

• 结构专属与纯度可靠：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含亚硝基（-N-NO）、哌啶环、苯乙酸母核特征结构，与利他林主峰（含哌啶羧酸甲酯，无亚硝基与苯乙酸片段）差异显著，可作为亚硝胺类杂质的专属对照，避免与其他杂质（如无亚硝基的 2-(哌啶 - 2 - 基)-2 - 苯基乙酸、苯乙酸衍生物）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配中枢兴奋药检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，羧基（-COOH）与哌啶环连接稳定，无明显水解或脱亚硝基反应，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配利他林原料药及制剂（如片剂、缓释胶囊）的痕量杂质监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子兼具极性亚硝胺与羧基（提升水溶性）、疏水苯环与哌啶环（增强有机溶解性），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC），以 C18 柱与水 - 乙腈梯度洗脱，能与利他林主峰及制剂辅料（如羟丙甲纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足亚硝胺类痕量杂质监控要求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于利他林（哌醋甲酯）原料药及制剂的质量控制，重点监控亚硝胺类杂质含量 —— 作为中枢神经系统兴奋剂（治疗注意力缺陷多动障碍 ADHD、发作性睡病），利他林需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药风险（如增加长期用药患者的致癌隐患或中枢神经系统毒性叠加）。

• 工艺优化与源头控制：辅助排查杂质生成源头，例如利他林合成中 “2-(哌啶 - 2 - 基)-2 - 苯基乙酸”（利他林酸）中间体与亚硝化试剂（如亚硝酸钠）接触、生产过程中酸性环境（如 pH＜5）诱发亚硝化反应、储存中包装密封性不足接触空气等问题，通过调整工艺 pH（控制在中性偏碱）、选用无亚硝胺风险辅料、采用避光密封包装，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的检出限（LOD）、定量限（LOQ）、线性范围及回收率 —— 针对缓释制剂中高分子辅料的基质干扰，可通过优化质谱多反应监测（MRM）参数（如监测 m/z 249.1→164.1 的特征离子对，对应亚硝胺 - 哌啶片段），实现 0.0001% 限量标准下的精准定量，满足中枢兴奋药杂质分析的严格要求。

• 4. 背景描述

• 利他林（哌醋甲酯）是一种常用中枢神经系统兴奋剂，通过抑制多巴胺与去甲肾上腺素再摄取增强中枢神经活性，临床主要用于治疗儿童及成人注意力缺陷多动障碍（ADHD），也用于发作性睡病的治疗，部分患者需长期服药以改善认知功能与行为症状。
• N - 亚硝基利他林酸是利他林代谢或储存过程中生成的典型亚硝胺类杂质：利他林在体内可代谢为 “2-(哌啶 - 2 - 基)-2 - 苯基乙酸”（利他林酸），若该代谢物或合成中的利他林酸中间体在酸性条件下与亚硝化试剂（如食品 / 药品中的亚硝酸盐）接触，哌啶环氮原子易被亚硝基取代形成 - N-NO 结构；此外，利他林制剂长期储存于高温、光照环境，也可能诱发药物降解生成该杂质。
• 由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与长期致癌风险，且利他林用药人群涵盖儿童（ADHD 主要患者群体），杂质的存在会显著放大用药安全隐患。因此，对该亚硝胺杂质的研究与控制，是保障中枢兴奋药用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS，采用极性改性 C18 色谱柱（如 Waters ACQUITY UPLC HSS T3），以 0.1% 甲酸水 - 乙腈为流动相进行梯度洗脱，可在 10 分钟内实现杂质与利他林主峰的快速分离；质谱端采用电喷雾电离（ESI+），监测分子离子峰 m/z 249.1（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 164.1（失去羧基后的亚硝胺 - 哌啶片段），检出限可达 0.0008 μg/mL，远优于传统 HPLC-UV（检出限＞0.1 μg/mL），能满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的严格监管要求。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成需满足 “哌啶环氨基供体（利他林酸）+ 亚硝化试剂 + 酸性条件” 三要素 —— 酸性环境（如胃内 pH 1-3 或生产中的醋酸体系）会促进亚硝化试剂转化为活性亚硝化物种（NO+），进而与哌啶环氮原子发生亲电取代反应形成亚硝基；且反应速率随温度升高（＞30℃）与亚硝化试剂浓度增加而加快。基于此，工艺优化方向已明确为：采用弱碱性反应体系（如用三乙胺调节 pH 至 7-8）、使用高纯度无亚硝酸盐原料、对制剂采用避光防潮包装并控制储存温度（15-25℃）。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 Ames 试验中呈阳性（提示遗传毒性），长期动物实验表明高剂量暴露可能诱发肝脏、神经系统肿瘤；目前，FDA 已将其列为利他林需重点监控的亚硝胺杂质，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在利他林质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量要求（拟设定为＜0.0001%），现有研究数据为标准制定提供了核心毒理学与分析学支撑。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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