达泊西汀杂质5 新品

达泊西汀杂质5

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• 达泊西汀杂质 5（产品编号：D004005）

• 1. 产品信息

• 产品编号：D004005

• 英文名：Dapoxetine Impurity 5

• 英文别名：147199-39-1 (free base); 达泊西汀 R316940-2 杂质；(S)-N-methyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-phenylpropan-1-amine hydrochloride（注：核心结构含 (S)- 手性构型的 N - 甲基苯丙胺主链、3-(1 - 萘氧基) 侧链及盐酸盐形式，其游离碱 CAS 号为 147199-39-1，是达泊西汀（选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂）合成过程中 N - 甲基化副反应或手性精制残留的特定杂质，区别于达泊西汀的非 N - 甲基化及无 1 - 萘氧基精准取代的结构）

• CAS 号：157166-71-7

• 分子式：C20H22ClNO

• 分子量：327.85

• 2. 优势

• 手性构型专属与纯度双优：纯度经手性 HPLC 与 LC-MS/MS 双重验证，纯度≥98.0%，明确含 (S)- 手性中心、N - 甲基胺基、1 - 萘氧基及盐酸盐特征结构，与达泊西汀主峰（非 N - 甲基化、手性构型匹配度差异）及其他杂质（如去萘氧基杂质、R - 构型异构体）分离度优异，可作为 N - 甲基化副产物 / 手性残留杂质的专属对照，避免交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配男科药物检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）密封储存条件下，盐酸盐形式稳定，无明显脱盐、水解或氧化风险，(S)- 手性构型无消旋现象，可稳定保存 12 个月以上，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配达泊西汀原料药及片剂的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：易溶于甲醇、乙醇、乙腈，可溶于乙腈 - 水（含 0.1% 甲酸）混合溶剂；通过手性 HPLC（如 Chiralpak AD-H 柱），以正己烷 - 异丙醇 - 二乙胺（85:15:0.1）为流动相梯度洗脱，能与达泊西汀主峰及制剂辅料（如乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 0.02 μg/mL，满足药物杂质常规监控与方法验证需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于达泊西汀原料药及制剂的质量控制，重点监测合成过程中 N - 甲基化副反应或手性精制残留的该杂质含量 —— 作为治疗男性早泄的选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂，达泊西汀需符合 EP（欧洲药典）、USP（美国药典）对特定杂质的限量要求，该杂质 5 - 羟色胺再摄取抑制活性仅为达泊西汀的 1/15，精准检测可避免因超标降低药效或增加头晕、恶心等不良反应风险。

• 合成工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如达泊西汀合成中 “N - 甲基化” 步骤甲基化试剂（如碘甲烷）过量、手性拆分剂选择性不足、反应体系 pH 值失衡等问题，通过优化反应物料配比、选用高选择性手性拆分剂、调节反应 pH 至弱碱性（pH 7.5-8.0），减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于手性 HPLC-UV 或 LC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.05-40 μg/mL）、回收率（95%-105%）及手性分离度（Rs＞1.5）—— 针对制剂辅料基质干扰，可选择 282 nm（萘环特征吸收峰）作为检测波长，或采用 LC-MS/MS 监测分子离子峰 m/z 292.2（[M+H-Cl]+）及特征碎片峰 m/z 141.1（失去萘氧基片段），提升检测特异性与灵敏度。

• 4. 背景描述

• 达泊西汀是全球首个获批用于男性早泄治疗的口服处方药，属于短效选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂，通过抑制神经元对 5 - 羟色胺的再摄取，延长射精反射潜伏期，自 2008 年上市以来，因其起效快（1-3 小时达血药峰浓度）、半衰期短（1.3 小时）、耐受性良好，已在全球多个国家广泛应用。
• 达泊西汀杂质 5 是达泊西汀合成过程中 “N - 甲基化 - 手性拆分” 步骤的特征副产物：达泊西汀的合成需经苯甲醛与丙二酸二乙酯缩合、酯还原、萘氧基醚化、手性还原胺化、N - 甲基化等关键步骤，若在 N - 甲基化反应中甲基化试剂过量，或手性拆分过程中对映体分离不彻底，会生成含 (S)- 构型 N - 甲基苯丙胺盐酸盐的该杂质。由于该杂质与达泊西汀理化性质（极性、色谱保留行为）相近，常规精制工艺（如重结晶、柱层析）难以完全去除，需通过专属检测方法进行精准监控。
• 男性早泄患者常需长期按需服药，杂质的长期累积可能影响药效稳定性或诱发额外健康风险，因此对达泊西汀杂质 5 的研究与控制，是保障达泊西汀用药安全有效、符合国际药典标准及药品监管要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为手性 RP-HPLC-UV，采用 C18 色谱柱（如 Waters Symmetry C18），以乙腈 - 0.02 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液（pH 6.5，含 0.1% 三乙胺）为流动相梯度洗脱，检测波长 282 nm，可在 22 分钟内实现杂质与达泊西汀主峰的分离，定量限（LOQ）达 0.02 μg/mL，满足药典规定的 “杂质限量＜0.5%” 要求；痕量分析可采用 UPLC-MS/MS 技术，监测 m/z 292.2→141.1→113.0 的特征离子对，灵敏度提升至 ng 级，有效规避其他萘氧基类杂质干扰。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成量与 “甲基化试剂用量” 及 “手性拆分效率” 直接相关 —— 甲基化试剂与中间体摩尔比超过 1.5:1 时，N - 甲基化副反应发生率显著增加；手性拆分效率低于 99% 时，杂质残留量上升；工艺优化方向已明确为 “控制甲基化试剂摩尔比 1.0-1.2:1、选用高效手性拆分剂（如酒石酸衍生物）、采用制备型手性 HPLC 强化拆分”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质无急性毒性，对 5 - 羟色胺转运体的亲和力仅为达泊西汀的 6.7%，长期高剂量暴露无明显器官损伤；目前，EP、USP 在达泊西汀质量标准中已将其列为需监控的特定杂质，明确了化学结构与检测方法，建议限量＜0.5%，中国药典 2025 年版也在修订中纳入该杂质控制指标，现有研究数据为标准制定、工艺优化及质量控制提供了核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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