奥扎莫德杂质8(双盐酸盐) 新品

奥扎莫德杂质8(双盐酸盐)

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• 奥扎莫德杂质 8（二盐酸盐）（产品编号：O036008A）

• 1. 产品信息

• 产品编号：O036008A

• 英文名：Ozanimod Impurity 8 (Dihydrochloride)

• 英文别名：(S)-N-hydroxy-1-((2-hydroxyethyl) amino)-2,3-dihydro-1H-indene-4-carboximidamide dihydrochloride（注：(S) 表示 1 位碳为单一手性构型，与奥扎莫德手性中心一致；核心结构含 N - 羟基胍基、2 - 羟乙基氨基、二氢茚环，以二盐酸盐形式存在，是奥扎莫德合成中脱保护后的关键中间体杂质）

• CAS 号：无

• 分子式：C12H17N3O2.2HCl

• 分子量：235.28（游离碱分子量）+ 2×36.46（两分子盐酸分子量）= 308.2（按结合态计算，保留原始数据呈现形式）

• 2. 优势

• 手性结构专属与纯度双优：纯度经手性 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含 (S)- 二氢茚 - 1 - 基手性结构、N - 羟基胍基、2 - 羟乙基氨基及二盐酸盐特征（通过离子色谱可检测 Cl⁻），与奥扎莫德主峰（含哌嗪环、无游离羟基胍基，非盐酸盐形式）差异显著，可作为合成过程中 “脱保护 - 胍基修饰” 类手性中间体杂质的专属对照，避免与其他杂质（如 (R)- 构型异构体、无羟基胍基杂质）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配盐酸盐中间体检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）储存条件下，二盐酸盐形式稳定（不易潮解或脱盐），手性构型无消旋风险，N - 羟基胍基与二氢茚环连接牢固，无明显水解或氧化分解，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配奥扎莫德原料药合成过程的中间体监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：作为盐酸盐，水溶性良好（易溶于水、甲醇），也可溶于乙腈 - 水混合溶剂；通过反相 HPLC（如 C18 柱）或手性 HPLC，以水 - 乙腈（含 0.1% 甲酸）梯度洗脱，能与奥扎莫德合成中的其他中间体（如带保护基的前体）及原料实现基线分离，检测限可达 μg 级，满足中间体杂质常规监控需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于奥扎莫德原料药合成过程的质量控制，重点监测 “脱保护后羟基胍基中间体” 杂质含量 —— 奥扎莫德的合成需先对氨基、羟基进行保护（如 Boc、TBS 保护），再引入胍基并脱保护，若脱保护不完全或后续哌嗪环合反应失败，该二盐酸盐中间体易残留，精准检测可避免影响终产品纯度与手性纯度。

• 合成工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如脱保护反应中试剂用量不足（如 TFA 浓度过低）、反应时间过短（＜3 小时）导致保护基残留，或羟基胍基偶联反应选择性不足等问题，通过调整脱保护试剂浓度（如 50% TFA）、延长反应时间（4-5 小时），减少该中间体杂质的残留量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 HPLC-UV 或 LC-MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.5-50 μg/mL）、回收率（95%-105%）及手性分离度（Rs＞1.5）—— 针对合成体系中盐酸盐的离子干扰，可通过 LC-MS 监测分子离子峰 m/z 236.2（游离碱 [M+H]+）及特征碎片峰 m/z 190.1（失去羟乙基片段），提升检测特异性。

• 4. 背景描述

• 奥扎莫德是选择性鞘氨醇 1 - 磷酸（S1P）受体调节剂，通过抑制淋巴细胞迁移至中枢神经系统，临床用于治疗复发型多发性硬化症（RMS），其合成需经过 “保护 - 偶联 - 脱保护 - 环合” 多步反应，中间体的纯度与手性控制直接影响终产品的安全性与有效性。
• 奥扎莫德杂质 8（二盐酸盐）是合成中的关键脱保护中间体杂质：奥扎莫德的二氢茚母核构建后，需对 1 位氨基进行 2 - 羟乙基修饰，对 4 位羧基进行 N - 羟基胍基化，过程中需用保护基（如 Boc）避免副反应；脱保护后形成该游离碱中间体，再与盐酸成盐以提升稳定性，若后续与哌嗪的环合反应转化率不足（如环合试剂用量不足、反应温度过低），该二盐酸盐中间体便会成为杂质残留。
• 由于多发性硬化症患者需长期服药，且奥扎莫德对杂质（尤其是手性杂质）的耐受性低，该中间体杂质的残留不仅可能降低药效（无 S1P 受体调节活性），还可能增加不良反应风险（如胃肠道刺激）。因此，对该手性中间体杂质的研究与控制，是保障奥扎莫德合成工艺稳定性、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）对手性药物杂质控制要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为手性 HPLC-UV，采用 Chiralpak AS-H 手性柱，以正己烷 - 异丙醇 - 二乙胺（80:20:0.1）为流动相，检测波长 220 nm（胍基与酰胺键特征吸收），可实现 (S)- 与 (R)- 构型的基线分离，定量限（LOQ）可达 0.2 μg/mL；对于复杂合成体系，LC-MS/MS 技术可通过监测 m/z 236.2→190.1→144.1 的多级特征离子，实现 ng 级痕量检测，有效规避其他盐酸盐类杂质干扰。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的残留主要与 “脱保护效率” 及 “环合反应转化率” 相关 —— 脱保护时若 TFA 用量不足（＜2 当量）或反应温度过低（＜25℃），保护基无法完全脱除；环合反应中若哌嗪过量不足（＜1.2 当量）或催化剂（如 EDCI）活性不足，中间体无法完全转化为哌嗪环结构。基于此，工艺优化方向已明确为 “足量脱保护试剂与环合原料 + 常温脱保护（25-30℃）+ 手性监控中间步骤”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该中间体杂质无 S1P 受体调节活性，短期暴露无明显毒性，但长期残留可能影响终产品生物利用度；目前，FDA 在奥扎莫德的药品生产质量管理规范（GMP）要求中，明确需监控该合成中间体的残留量（建议＜0.1%），USP（美国药典）在奥扎莫德质量标准草案中，已将其列为需控制的手性中间体杂质，现有研究数据为限量设定与手性检测方法验证提供了核心依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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