N-亚硝基恩曲替尼；N-Nitroso Entrectinib 新品

N-亚硝基恩曲替尼

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• N - 亚硝基恩曲替尼（产品编号：E058001）

• 1. 产品信息

• 产品编号：E058001

• 英文名：N-Nitroso Entrectinib

• 英文别名：N-(5-(3,5-difluorobenzyl)-1H-indazol-3-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(nitroso (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) amino) benzamide（注：核心结构含亚硝基（-N-NO）、吲哚唑环、二氟苄基、甲基哌嗪及四氢吡喃环，是恩曲替尼（ALK/ROS1 抑制剂）合成或储存中生成的亚硝胺类杂质，区别于恩曲替尼的无亚硝基四氢吡喃氨基结构）

• CAS 号：无

• 分子式：C31H33F2N7O3

• 分子量：589.64

• 2. 优势

• 结构专属与纯度可靠：纯度经 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含亚硝基、二氟取代（2 个 F 原子）、吲哚唑母核、甲基哌嗪及四氢吡喃环特征结构，与恩曲替尼主峰（含四氢吡喃氨基，无亚硝基）差异显著，可作为亚硝胺类杂质的专属对照，避免与其他杂质（如无亚硝基的恩曲替尼、单氟取代类似物）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配靶向抗癌药检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，酰胺键、醚键与芳环连接牢固，无明显水解或氟取代脱落现象，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配恩曲替尼原料药及胶囊剂的痕量杂质监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子兼具极性亚硝基、酰胺基（提升水溶性）与疏水多芳环、烷基（增强有机溶解性），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC），以 C18 柱与乙腈 - 磷酸水梯度洗脱，能与恩曲替尼主峰及制剂辅料（如乳糖、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足亚硝胺类痕量杂质监控要求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于恩曲替尼原料药及胶囊剂的质量控制，重点监控亚硝胺类杂质含量 —— 作为 ALK/ROS1 双靶点酪氨酸激酶抑制剂（治疗 NTRK 融合阳性实体瘤、ALK 阳性非小细胞肺癌），恩曲替尼需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药风险（如增加癌症患者二次致癌隐患或肝肾毒性叠加）。

• 工艺优化与源头控制：辅助排查杂质生成源头，例如恩曲替尼合成中 “2-(四氢 - 2H - 吡喃 - 4 - 基氨基)-4-(4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基) 苯甲酸” 中间体与亚硝化试剂（如亚硝酸钠）接触、生产过程中酸性环境（如 pH＜5）诱发亚硝化反应、储存中包装密封性不足接触空气等问题，通过调整工艺 pH（控制在中性偏碱）、选用无亚硝胺风险辅料、采用避光密封包装，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的检出限（LOD）、定量限（LOQ）、线性范围及回收率 —— 针对胶囊剂中辅料的基质干扰，可通过优化质谱多反应监测（MRM）参数（如监测 m/z 590.3→476.2 的特征离子对，对应亚硝胺 - 四氢吡喃片段），实现 0.0001% 限量标准下的精准定量，满足靶向抗癌药杂质分析的严格要求。

• 4. 背景描述

• 恩曲替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制 ALK、ROS1 及 NTRK 融合蛋白活性，阻断肿瘤细胞信号传导与增殖，临床用于治疗 NTRK 融合阳性的成人和儿童实体瘤、ALK 阳性晚期非小细胞肺癌，用药人群多为癌症患者（免疫力低下、常伴随多器官功能损伤），对药物杂质的耐受性极低，需严格控制潜在毒性杂质。
• N - 亚硝基恩曲替尼是恩曲替尼合成或储存过程中生成的典型亚硝胺类杂质：恩曲替尼的合成需以 “含四氢 - 2H - 吡喃 - 4 - 基氨基的苯甲酰胺类中间体” 为关键原料，若该中间体在酸性条件下与亚硝化试剂（如生产中的亚硝酸酯、环境中的亚硝酸盐）接触，氨基上的氢原子易被亚硝基取代形成 - N-NO 结构；此外，恩曲替尼制剂长期储存于高温、光照环境，也可能诱发药物分子中的氨基片段转化为亚硝胺杂质。
• 由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与长期致癌风险，且恩曲替尼用药人群（癌症患者）本身处于疾病状态，杂质的存在会显著放大用药安全隐患（如影响抗肿瘤疗效、加重器官损伤）。因此，对该亚硝胺杂质的研究与控制，是保障靶向抗癌药用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS，采用极性改性 C18 色谱柱（如 Waters ACQUITY UPLC HSS T3），以 0.1% 甲酸水 - 乙腈为流动相进行梯度洗脱，可在 15 分钟内实现杂质与恩曲替尼主峰的快速分离；质谱端采用电喷雾电离（ESI+），监测分子离子峰 m/z 590.3（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 476.2（失去亚硝基 - 四氢吡喃片段后的吲哚唑苯甲酰胺母核），检出限可达 0.0006 μg/mL，远优于传统 HPLC-UV（检出限＞0.1 μg/mL），能满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的严格监管要求。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成需满足 “氨基供体（恩曲替尼中间体或药物分子）+ 亚硝化试剂 + 酸性条件” 三要素 —— 酸性环境（如生产中的三氟乙酸体系、储存中的微量水分与二氧化碳形成的弱酸性环境）会促进亚硝化试剂转化为活性亚硝化物种（NO+），进而与氨基氮原子发生亲电取代反应形成亚硝基；且反应速率随温度升高（＞30℃）与亚硝化试剂浓度增加而加快。基于此，工艺优化方向已明确为：采用弱碱性反应体系（如用三乙胺调节 pH 至 7-8）、使用高纯度无亚硝酸盐原料、对制剂采用避光防潮包装并控制储存温度（15-25℃）。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 Ames 试验中呈阳性（提示遗传毒性），长期动物实验表明高剂量暴露可能诱发肝脏、淋巴系统肿瘤；目前，FDA 已将其列为恩曲替尼需重点监控的亚硝胺杂质，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在恩曲替尼质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量要求（拟设定为＜0.0001%），现有研究数据为标准制定提供了核心毒理学与分析学支撑。

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