368421-58-3 艾沙康唑中间体8 新品

碳链骨架（4 碳丁硫代酰胺母核）

1. C1：硫代酰胺基团 \(\ce{-C(=S)NH2}\)（区别于上一款丁腈，氰基转化为硫代酰胺）

2. C2：手性碳，构型R；取代基：\(\ce{-C(=S)NH2、-CH3、-H、C3}\)

3. C3：手性碳，构型R；取代基：\(\ce{-C2、-OH、2,5-二氟苯基、-CH2-三唑}\)

4. C4：亚甲基连接 1,2,4 - 三唑 N1 位

特征官能团

• 双连续手性中心：(2R,3R) 顺式构型，为艾沙康唑专属药效构型

• 2,5 - 二氟苯基（提升脂溶性、抗真菌靶点结合力）

• 叔羟基（C3 位，易脱水消除，工艺关键控制点）

• 1,2,4 - 三唑环（唑类抗真菌核心药效母核）

• 硫代酰胺 \(\ce{-C(=S)NH2}\)（后续环合生成艾沙康唑噻唑环的关键反应位点）

三、理化性质（预测 / 实测）

1. 外观：白色至类白色结晶固体

2. 密度：1.43±0.1 g/cm³

3. 脂水分配 LogP：2.07，脂溶性良好

4. 水溶性：极微溶（0.17 g/L，25℃）；易溶于 DCM、EA、甲醇、THF、DMF；不溶于正己烷、水

5. 极性表面积 TPSA：109.05 Ų，含羟基、硫代酰胺、三唑多重氢键供受体

6. 酸碱特性

• 羟基：弱酸性；硫代酰胺 NH₂弱碱性；三唑环氮弱碱性

• 可与硫酸成盐（CAS 1286730-01-5，硫酸盐中间体）

7. 稳定性

• 常温避光密封稳定；遇强碱、高温易差向异构，生成 (2S,3R)/(2R,3S) 非对映杂质

• 硫代酰胺易氧化、遇重金属易降解；酸性加热易脱水生成烯烃杂质

• 禁止长时间接触空气、氧化剂

四、合成路线（工业主流两条）

路线 1：氰基硫代转化（最常用，由你上一款丁腈原料制备）

1. 硫代化：硫化氢 / 硫氢化铵 / 硫代乙酰胺催化，醇溶剂加压，氰基转化为硫代酰胺

2. 中和水洗、浓缩、异丙醇重结晶提纯

3. 手性 HPLC 控 ee≥99.5%

路线 2：羰基硫代法（羧酸→硫代酰胺）

1. 对应丁酸中间体经 Lawesson 试剂 / P4S10 硫代羰基，生成硫代酰胺

2. 手性拆分结晶去除异构杂质

主要工艺杂质

1. 差向异构体：(2S,3R)、(2R,3S)、(2S,3S)

2. 脱水烯烃：C3 羟基消除产物

3. 氧化杂质：硫代酰胺氧化为酰胺、二硫醚副产物

4. 脱氟杂质：苯环氟水解脱除

五、核心用途（医药专属中间体）

1. 硫代酰胺与 4-(4 - 氰基苯基)-α- 卤代酮发生 Hantzsch 噻唑环合反应，生成艾沙康唑完整骨架

2. 仅 (2R,3R) 构型具备抗真菌活性，其他手性异构体无药效，手性纯度为质控第一指标

3. 下游衍生：注射剂、口服胶囊原料药关键片段

六、质量控制标准（工业通用）

1. 化学纯度：反相 HPLC ≥98.5%

2. 手性 ee 值：手性 HPLC ≥99.0%，单一非对映杂质≤0.1%

3. 水分：≤0.3%

4. 重金属：≤10 ppm

5. 残留溶剂：甲醇、二氯甲烷、THF 符合 ICH Q3C 限度

6. 硫酸盐杂质（成盐工艺）：可控限度内

七、安全与储存

1. 硫代酰胺类物质具有刺激性，粉末吸入损伤呼吸道，全程通风橱操作，佩戴防尘护具

2. 避免强碱、强氧化剂、重金属盐接触，防止分解、异构

3. 储存条件：-20℃避光密封冷藏，充氮气保护；远离酸碱、热源

4. 废弃物：硫含危废，需硫化物专用无害化处理，不可直接排放