74874-08-1 阿加曲班中间体 4 新品

二、立体构型解析（对应标注 [2R-[1 (S*),2α,4β]]）

1. 哌啶环 C2：2R、哌啶环 C4：4R（2α、4β，反式 4 - 甲基哌啶甲酸乙酯母核，你前面查询的 (2R,4R)-4 - 甲基 - 2 - 哌啶甲酸乙酯）

2. *侧链戊酰基 α- 碳：S 构型（1 (S)）**，即 L - 构型硝基胍鸟氨酸片段

• 哌啶 2 位乙酯基、4 位甲基处于环反式；

• 侧链酰胺连接哌啶 N 原子，侧链 2 位氨基为 S 手性；

• 特征官能团：3 - 硝基胍基 \(\ce{-NH-C(=NH)-NH-NO2}\)（硝基取代胍，阿加曲班特征胍前体）

三、分子两段骨架拆解

片段 A：哌啶母核（(2R,4R)-4 - 甲基 - 2 - 哌啶甲酸乙酯）

• N1：与 L - 硝基胍戊酸形成酰胺键；

• C2：乙酯 \(\ce{-COOEt}\)；C4：甲基 \(\ce{-CH3}\)；

片段 B：(S)-2 - 氨基 - 5 - 硝基胍戊酰基（硝基 - L - 精氨酸片段）

• C2：游离伯氨基（成盐酸盐位点）；

• C5：硝基胍基团 \(\ce{-NH-C(=NH)-NHNO2}\)；

• 羰基与哌啶环 N 酰化相连。

四、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 熔点：174–177 ℃

3. 溶解性：易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷、DMF；微溶于水；不溶于正己烷、乙醚

4. 稳定性

• 常温干燥密封稳定；遇强碱硝基胍易水解、脱硝基；

• 高温易消旋（S 手性碳差向异构）；

• 盐酸盐形式稳定，避光低温储存（-20℃长期保存）

五、合成工艺路线（阿加曲班主线中间体）

1. 上游原料

• 原料 1：(2R,4R)-4 - 甲基 - 2 - 哌啶甲酸乙酯（CAS 74892-82-3）

• 原料 2：N-Boc-N'- 硝基 - L - 精氨酸（保护型硝基胍氨基酸）

2. 两步合成

1. 缩合反应：EDCI/DIPEA 催化，氨基酸羧基与哌啶环 NH 酰胺化；

2. 脱 Boc + 成盐：盐酸脱叔丁氧羰基，析出目标盐酸盐固体；

3. 下游转化（直通阿加曲班）

1. 与 3 - 甲基 - 8 - 喹啉磺酰氯发生磺酰胺化，氨基上引入喹啉磺酰基；

2. 碳酸钾水解乙酯得到羧酸；

3. 催化氢化还原硝基胍为普通胍基，得到成品阿加曲班（CAS 74863-84-6）

六、工艺杂质与质控要点

1. 立体异构体杂质：(2S,4R)、(2R,4S) 哌啶差向体、侧链 R 型氨基酸非对映体；

2. 环合副杂质：恶唑烷酮关环杂质（缩合副产物）；

3. 质控标准：HPLC 纯度≥98.0%，单一杂质≤0.1%，手性 ee≥99.0%；

4. 水分≤0.3%，炽灼残渣≤0.1%。

七、核心用途

1. 阿加曲班合成关键高级中间体，完整承载药物全部骨架与手性；

2. 硝基胍为胍基前体，氢化后得到阿加曲班药效必需的未取代胍基团；

3. 可作为阿加曲班有关物质对照品原料，用于成品杂质检测标定。