4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚 288385-88-6 新品

一、基础标识信息

• CAS 号：288385-88-6

• 标准英文名：4-Fluoro-5-hydroxy-2-methyl-1H-indole

• 别名：2 - 甲基 - 4 - 氟 - 5 - 羟基吲哚

• 分子式：C9H8FNO

• 分子量：165.16

二、理化性质

1. 外观：浅黄至棕褐色固体粉末

2. 密度：1.367 g/cm³

3. 沸点：327.3±37.0 ℃（760mmHg，预测）

4. 闪点：151.8±26.5 ℃

5. pKa：7.39（酚羟基酸性）

6. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、热甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷

• 微溶：乙醇、异丙醇

• 难溶：水、石油醚、正己烷

7. 稳定性

• 吲哚 NH、酚羟基易氧化，必须 2-8℃避光密封保存；

• 碱性条件酚羟基快速氧化发黑；

• 芳环 4 位氟具备芳香亲核取代活性；

• 吲哚环 2 - 甲基稳定，无易水解基团。

8. 商用规格：HPLC≥98%，水分≤0.5%，单杂＜0.3%

三、分子反应位点（合成核心价值）

1. 5 位酚羟基（-OH）

   药效关键氢键位点；可 O - 烷基化、苄基保护、磺酰化、与杂环卤代物成芳醚；碱中和生成酚盐提升水溶性。

2. 4 位芳氟（C-F）

   吸电子活化苯环，可与脂肪胺、哌嗪、醇盐发生芳香亲核取代，引入碱性侧链优化口服溶解度。

3. 吲哚 1 位 NH

   吲哚母核特征位点；可 Boc、Ts、烷基保护；参与钯催化 C-H 偶联、曼尼希反应。

4. 2 位甲基

   可氧化为醛 / 羧酸，拓展侧链修饰空间。

四、主流合成路线（工业化 / 实验室）

路线 1：2,3,4 - 三氟硝基苯起始（专利工业化路线，总收率 65%+）

1. 亲核取代：2,3,4 - 三氟硝基苯 + 乙酰乙酸乙酯，NaH/DMF，生成酮酯中间体；

2. 酸性脱羧：盐酸回流脱酯基，得到 1-(2,3 - 二氟 - 6 - 硝基苯基) 丙 - 2 - 酮；

3. 羟基化：选择性水解 3 位氟，引入酚羟基；

4. 还原闭环：Pd/C/ 甲酸铵加氢，硝基还原后分子内环合得到目标吲哚；

5. 乙酸乙酯 / 正己烷重结晶提纯，纯度≥99%。

路线 2：经典还原闭环（实验室小试，总收率 38%）

五、关键化学反应

1. 酚羟基修饰

   K₂CO₃/ 丙酮体系，与卤代杂环（氯吡啶、氯嘧啶）回流，构建芳醚骨架，是多激酶抑制剂核心步骤。

2. 4 位氟胺解

   哌嗪、二甲胺、氨基醇高温 DMF 取代，引入碱性含氮侧链，改善药物 ADME 性质。

3. 吲哚 NH 保护

   Boc₂O / 三乙胺低温保护，实现羟基、氟、吲哚氮分步选择性反应。

4. 2 - 甲基氧化

   SeO₂氧化生成 2 - 甲酰基吲哚，用于缩合、还原胺化构建长侧链。

六、核心应用领域（抗肿瘤靶向药关键砌块）

1. 抗血管生成激酶抑制剂（核心用途）

   用于合成安罗替尼、西地尼布等同类 VEGFR/FGFR 多靶点小分子抗肿瘤 API；4 - 氟 + 5 - 羟基吲哚母核对血管内皮生长因子受体具有强结合活性，是国内多款临床管线标配中间体。

2. 抗炎、镇痛药物研发

   吲哚酚结构可抑制炎症激酶，用于新型非甾体抗炎候选药物构效研究。

3. CNS 中枢神经药物砌块

   氟代吲哚脂溶性适中，用于血清素、多巴胺受体调节剂合成。

4. 有机光电材料

   共轭吲哚酚骨架，用于有机荧光探针、OLED 中间体研发。

七、储存、安全与包装

储存条件

安全提示

• GHS：刺激性固体，粉尘刺激眼、呼吸道、皮肤；

• 操作全程通风橱，佩戴丁腈手套、护目镜；

• 避免长时间接触空气氧化变色。

包装规格

八、上下游配套原料

• 上游：2,3,4 - 三氟硝基苯、乙酰乙酸乙酯、Pd/C、甲酸铵

• 下游：4 - 氨基取代 - 5 - 羟基 - 2 - 甲基吲哚、5-O - 苄基 - 4 - 氟 - 2 - 甲基吲哚、各类 VEGFR 激酶抑制剂原料药