WP1066 (JAK抑制剂)

化学名

(E)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-2-cyano-N-[(1S)-1-phenylethyl]prop-2-enamide

简称

WP1066

别名

WP 1066, WP-1066

中文名

N/A

化学式

C₁₇H₁₄BrN₃O

分子量

356.22

CAS号

857064-38-1

纯度

98%

溶剂/溶解度

Water<1mg/ml; DMSO71mg/ml; Ethanol<1mg/ml

溶液配制

5mg加入1.4ml DMSO，或者每3.56mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SD4749-10mM用DMSO配制。

产品描述

WP1066是一种新型JAK2和STAT3抑制剂，在HEL细胞中IC50分别为2.30μM和2.43μM；对JAK2，STAT3，STAT5和ERK1/2具有抑制活性，而对JAK1和JAK3没有作用。Phase 1。

信号通路

JAK/STAT; Epigenetics; Angiogenesis; Stem Cells & Wnt

靶点

JAK2

STAT3

－

－

－

IC50

2.3μM

2.43μM

－

－

－

体外研究

WP1066能显著抑制携带JAK2 V617F突变亚型的HEL细胞的生长，这种抑制是剂量依赖型的，它的IC20、IC50和IC80分别是0.8、2.3和3.8μM。在表达JAK2 V617F突变亚型的急性白血病HEL细胞中0.5、1.0、2.0、3.0或4.0μM浓度的WP1066则可以抑制JAK2、STAT3、STAT5和ERK1/2的磷酸化，但不会抑制JAK1和JAK3的磷酸化。WP1066的浓度在0.5到3.0μM之间以剂量依赖的方式抑制从病人体内获得的Aml形细胞以及Aml细胞系OCIM2和K562的增殖。在OCIM2和K562细胞中，WP1066浓度在0.5、1.0、2.0、3.0或4.0μM时，剂量依赖地降低JAK2 和pJAK2的蛋白水平，同时STAT3, STAT5和AKT的磷酸化水平。2μM浓度的WP1066可以通过诱导处在细胞周期G0-G1期细胞的积累抑制OCIM2细胞增加。1、2或3μM的WP1066能激活procaspase-3，裂开的PARP，剂量依赖地引起OCIM2和K562细胞的细胞凋亡。5μM浓度的WP1066能阻止STAT3磷酸化，2.5μM浓度时能显著抑制Caki-1和786-O肾癌细胞的生存和增殖。5μM WP1066还能抑制Caki-1和786-O肾癌细胞中HIF1α和HIF2α的表达及VEGF的产生。

体内研究

每日口服40mg/kg剂量的WP1066，连续服用19天，能显著抑制Caki-1移植小鼠的肿瘤生长，同时磷酸化的STAT3免疫染色减少，CD34阳性血管长度降低。

临床实验

N/A

特征

WP1066像它的母体化合物一样能抑制JAK2的磷酸化作用，但与AG490不同WP1066还能减少JAK2的蛋白量。

酶活性检测实验

方法

N/A

细胞实验

细胞系

携带JAK2 V617F突变亚型的HEL细胞系，HL60，K562，Raji，PEER，CMK，TM和RHN细胞系

浓度

0-6μM

处理时间

72小时

方法

利用基于MTT的细胞增殖/细胞毒性分析系统进行MTT检测。简单的说就是将对数生长期的新鲜的低密度外周血细胞核不同的细胞系用含有10% FCS的RPMI 1640洗两次，再进行血细胞计数器计数。用台盼蓝(0.1%)染色方法估算细胞的存活性。在96孔板中取相等数量的存活细胞(5×10⁴每孔)用含10% FCS的RPMI 1640培养基将体系稀释到100μl，不加或加入依次增加浓度的WP1066，在含5% CO₂的空气和37℃的培养条件下继续培养72小时。每个条件下的实验都做三组对照。之后每孔加入20μl CellTiter96 One Solution Reagent。然后在37℃，5% CO₂中继续孵育60分钟。孵育后立即用酶标仪检测490nM波长的吸光度。

动物实验

动物模型

Caki-1移植小鼠

配制

DMSO：聚乙二醇 300 (20:80)

剂量

40mg/kg

给药方式

一天一次口服17天

产品编号

产品名称

包装

SD4749-10mM

WP1066 (JAK抑制剂)

10mM×0.2ml

SD4749-5mg

WP1066 (JAK抑制剂)

5mg

SD4749-25mg

WP1066 (JAK抑制剂)

25mg

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说明书

1份