非索非那定
中文名称 | 非索非那定 |
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中文同义词 | Α,Α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸;芬非那定;非索芬那定;4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-alpha,alpha-二甲基苯乙酸;非索非那定;FEXOFENADINE杂质;非索非那定杂质F;2-(4-(1-羟基-4-(4-(羟基二苯基甲基)哌啶-1-基)丁基)苯基)-2-甲基丙酸 |
英文名称 | Fexofenadine |
英文同义词 | TERFENADINECARBOXYLATE;alpha-dimethyl-tyl)-alph;benzeneaceticacid,4-(1-hydroxy-4-(4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl)bu;mdl16455;terfenadineacidmetabolite;2-(4-(1-HYDROXY-4-[4-(HYDROXY-DIPHENYL-METHYL)-PIPERIDIN-1-YL]-BUTYL)-PHENYL)-2-METHYL-PROPIONIC ACID;Fexofenadinebase;FEXOFENADINE(SUBJECTTOPATENTFREE) |
CAS号 | 83799-24-0 |
分子式 | C32H39NO4 |
分子量 | 501.66 |
EINECS号 | 801-893-7 |
相关类别 | 抗组胺药;药物;组胺H1受体拮抗剂;化合物:原料药;医药原料;医药原料药;Active Pharmaceutical Ingredients;Intermediates & Fine Chemicals;Metabolites;Pharmaceuticals;Histamine receptor;Aromatics;Heterocycles;Metabolites & Impurities;API;原料;化工原料 |
Mol文件 | 83799-24-0.mol |
结构式 |
非索非那定 性质
熔点 | 218-220°C |
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沸点 | 697.3±55.0 °C(Predicted) |
密度 | 1.171±0.06 g/cm3(Predicted) |
储存条件 | Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C |
溶解度 | 甲醇(微溶、加热、超声处理) |
形态 | 固体 |
酸度系数(pKa) | 4.43±0.10(Predicted) |
颜色 | 白色至类白色 |
BCS Class | 1,3 |
LogP | 2.81 |
CAS 数据库 | 83799-24-0(CAS DataBase Reference) |
非索非那定是特非那定的体内代谢产物。早期研究发现特非那定不仅本身有药理作用,其代谢产物仍具有药理活性,如直接用其治疗过敏反应,可免受药酶代谢而消除对人体的心脏毒性,就是根据特非那定的这个特性,在1995年德国hoechest marion roussel 药厂最先研究开发了特非那定的活性代谢产物——非索非那定,并于1997年获FDA批准,由于该药没有心脏毒副作用,被某些学者认为是高效、长效、低毒特点的第三代抗组胺药物。
化合物(Ⅱ)(21.3g,93.0mmo1)溶于100ml干燥四氢呋喃,在搅拌下,将其加到氢化钠(8.37g,80%悬浮液,0.279mo1)在350ml干燥四氢呋喃的溶液。再滴加碘甲烷(13.9ml,0.223mo1),加毕在室温和氮气保护下搅拌15h。加入:10g Florisil,过滤。滤液减压浓缩,剩下的黄色固体用戊烷(3×250m1)提取。提取液减压浓缩,残液用硅胶层析,己烷-乙酸乙酯(10:1至8:1)洗脱,得16.9g化合物(Ⅲ),收率71%。
化合物(Ⅲ)(933mg,3.63mm01)和3-丁炔-1-醇(550μl,7.27mmo1)溶于15ml三乙胺,在搅拌下依次加入四(三苯膦)络钯(166mg,0.144mmo1)和溴化铜(62mg,0.43mmo1),在氮气下回流3.5h。冷却,减压浓缩,残物用100ml乙醚提取。提取液用饱和氯化铵水溶液(2×125m1)洗,无水硫酸镁干燥,减压浓缩。残液用硅胶层析,己烷-乙酸乙酯(2:1)洗脱,得866mg化合物(Ⅳ),收率97%。
化合物(Ⅳ)(520mg,2.1lmmo1)溶于6.5ml干燥二氯甲烷和1.48ml吡啶,加入甲磺酰氯(326ml,4.22mmo1),在氮气气氛中搅拌20h。加入100ml二氯甲烷,依次用1%硫酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗,洗液再用二氯甲烷提取。有机相合并,无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂,得684mg化合物(V),收率100%。
化合物(V)(625mg,1.93mmo1)、化合物(Ⅵ)(644mg,2.12mmo1)和800mg碳酸钾溶于10ml干燥乙腈,在氮气下回流12h。冷却,过滤,固体用二氯甲烷反复洗涤。滤液减压浓缩,残物用硅胶层析,己烷-乙酸乙酯(2:1)洗脱,得750mg无定形白色固体的化合物(Ⅶ),收率75%。
化合物(Ⅶ)(583mg,1.18mmo1)溶于2ml甲醇,加入氧化汞的硫酸溶液(10ml含75mg氧化汞的溶液和12ml 4%W/V硫酸的混合液),在55℃下加热3h。加入50ml饱和碳酸氢钠溶液,再用二氯甲烷(4×50m1)提取。提取液用饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残物用硅胶层析,先用1:2至3:1的乙酸乙酯-己烷,再用15:1的二氯甲烷-甲醇洗脱,得456mg化合物(Ⅷ),收率75%。
化合物(Ⅷ)(350mg,0.681mmo1)溶于5ml甲醇,在搅拌下缓慢加入硼氢化钠(38mg,1.0mmo1),在室温和氮气下搅拌20ho加入10ml 3%硫酸水溶液,以破坏过量的硼氢化钠。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液,用二氯甲烷(3×75m1)提取。提取液用饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残物用硅胶层析,以1:5的己烷-丙酮洗脱,得342mg白色固体的化合物(Ⅸ),收率95%。
化合物(Ⅸ)(256mg,0.496mmo1)溶于3.0ml乙醇,在搅拌下缓慢加入3.0ml 1mol/L氢氧化钾水溶液,加热至80℃,并在此温度下搅拌16h,,冷却,小心加入1mol/L盐酸至Ph=7.0。用超声波使固体分散,然后放置过夜。过滤收集固体,用甲醇重结晶,得189mg白色结晶的芬非那定,收率76%,熔点142~143℃。
化学性质
从甲醇得白色结晶,熔点142~143℃。用途
组胺H1受体拮抗剂。用于治疗过敏性鼻炎。用途
呼吸系统及抗过敏用药,用于治疗季节性过敏性鼻炎、慢性突发性风疹等生产方法
化合物(I)(20.0g,0.093mo1)溶于240ml甲醇,在搅拌下滴加三甲基氯化硅(26.0ml,0.205mo1),在室温和氮气保护下搅拌15h。减压浓缩,得21.4g微黄色油状物的化合物(Ⅱ),收率100%,直接用于下步反应。化合物(Ⅱ)(21.3g,93.0mmo1)溶于100ml干燥四氢呋喃,在搅拌下,将其加到氢化钠(8.37g,80%悬浮液,0.279mo1)在350ml干燥四氢呋喃的溶液。再滴加碘甲烷(13.9ml,0.223mo1),加毕在室温和氮气保护下搅拌15h。加入:10g Florisil,过滤。滤液减压浓缩,剩下的黄色固体用戊烷(3×250m1)提取。提取液减压浓缩,残液用硅胶层析,己烷-乙酸乙酯(10:1至8:1)洗脱,得16.9g化合物(Ⅲ),收率71%。
化合物(Ⅲ)(933mg,3.63mm01)和3-丁炔-1-醇(550μl,7.27mmo1)溶于15ml三乙胺,在搅拌下依次加入四(三苯膦)络钯(166mg,0.144mmo1)和溴化铜(62mg,0.43mmo1),在氮气下回流3.5h。冷却,减压浓缩,残物用100ml乙醚提取。提取液用饱和氯化铵水溶液(2×125m1)洗,无水硫酸镁干燥,减压浓缩。残液用硅胶层析,己烷-乙酸乙酯(2:1)洗脱,得866mg化合物(Ⅳ),收率97%。
化合物(Ⅳ)(520mg,2.1lmmo1)溶于6.5ml干燥二氯甲烷和1.48ml吡啶,加入甲磺酰氯(326ml,4.22mmo1),在氮气气氛中搅拌20h。加入100ml二氯甲烷,依次用1%硫酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗,洗液再用二氯甲烷提取。有机相合并,无水硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂,得684mg化合物(V),收率100%。
化合物(V)(625mg,1.93mmo1)、化合物(Ⅵ)(644mg,2.12mmo1)和800mg碳酸钾溶于10ml干燥乙腈,在氮气下回流12h。冷却,过滤,固体用二氯甲烷反复洗涤。滤液减压浓缩,残物用硅胶层析,己烷-乙酸乙酯(2:1)洗脱,得750mg无定形白色固体的化合物(Ⅶ),收率75%。
化合物(Ⅶ)(583mg,1.18mmo1)溶于2ml甲醇,加入氧化汞的硫酸溶液(10ml含75mg氧化汞的溶液和12ml 4%W/V硫酸的混合液),在55℃下加热3h。加入50ml饱和碳酸氢钠溶液,再用二氯甲烷(4×50m1)提取。提取液用饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残物用硅胶层析,先用1:2至3:1的乙酸乙酯-己烷,再用15:1的二氯甲烷-甲醇洗脱,得456mg化合物(Ⅷ),收率75%。
化合物(Ⅷ)(350mg,0.681mmo1)溶于5ml甲醇,在搅拌下缓慢加入硼氢化钠(38mg,1.0mmo1),在室温和氮气下搅拌20ho加入10ml 3%硫酸水溶液,以破坏过量的硼氢化钠。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液,用二氯甲烷(3×75m1)提取。提取液用饱和盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。残物用硅胶层析,以1:5的己烷-丙酮洗脱,得342mg白色固体的化合物(Ⅸ),收率95%。
化合物(Ⅸ)(256mg,0.496mmo1)溶于3.0ml乙醇,在搅拌下缓慢加入3.0ml 1mol/L氢氧化钾水溶液,加热至80℃,并在此温度下搅拌16h,,冷却,小心加入1mol/L盐酸至Ph=7.0。用超声波使固体分散,然后放置过夜。过滤收集固体,用甲醇重结晶,得189mg白色结晶的芬非那定,收率76%,熔点142~143℃。