非昔硝唑性质、用途与生产工艺
非昔硝唑是“被忽视疾病药物计划”与赛诺菲合作开发的一种DNA合成抑制剂，用于口服治疗人类非洲锥虫病（HAT）和恰加斯病并且是第一种全口服的治疗方法，既可以治疗HAT的第一阶段，也可以治疗虫体越过血脑屏障，导致患者出现神经精神症状的第二阶段。非昔硝唑是一种5-硝基咪唑衍生物，最初由Hoechst A G发现，并在2005年被DNDi鉴定为对布氏冈比亚锥虫和罗德西亚锥虫有活性。
非昔硝唑可产生对锥虫具有间接毒性和诱变作用的活性胺类物质。在体外对冈比亚锥虫和其他多种锥虫亚种（包括罗得西亚锥虫和布鲁塞锥虫）均有活性，其亚砜（M1）和砜（M2）代谢物的杀锥虫活性基本与之相同。非昔硝唑在包括急性闪比亚锥虫、罗德西亚锥虫感染和慢性布鲁氏锥虫感染的小鼠模型中都显示了治疗能力。
1）在受控(controlled)气氛下，在室温，向适于进行反应的管中倒入250g(315ml)无水丙酮(水含量0.1mg/100ml；根据GC分析的纯度100％)、78.50g(0.5m)1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑(纯度99.2％)和233.50g(1.7m)粉状碳酸钾(含量测定103％；95％<0.1mm)并在室温搅拌直至混悬液完全均匀。然后冷却至10℃，同时仍然搅拌并将反应介质原样保持60min。如下单独制备甲磺酰氯在丙酮中的溶液(100％纯度)：将温度保持在5℃不变，向100g(125ml)无水丙酮(水含量0.1mg/100ml；根据GC分析的纯度100％)中逐步加入65.0g(0.5m)甲磺酰氯(纯度>99.6％)。历时90min，向上述混悬液中加入丙酮溶液，同时在搅拌下保持反应混合物在15℃左右。加入丙酮溶液完成后，将反应混合物在15℃再搅拌最多15min。最后，历时最多60min，将反应介质逐步从15℃加热至25℃并进行后续步骤。
2）由70.0g(0.5m)4-甲硫基-苯酚(纯度>99.9％)和70.0g(90ml)无水丙酮(100％pure)制备4-甲硫基-苯酚在丙酮的溶液，然后历时120min，将后者加入到步骤a)的反应介质中，同时在恒速搅拌下保持反应混合物在28℃；此后在该温度再搅拌3小时。历时50min，将所得反应介质逐步从28℃加热至50℃；最后在50℃再保持搅拌最多60min，然后将500ml预热的水(68℃)加入到上述反应混合物中(淬灭)。在55℃搅拌全部物料直至所述组分完全溶解，然后将下层水相与用于消除的丙酮相分开，最后将剩余丙酮相保持在50℃用于后续步骤。
3）在搅拌下，将100.0g(1.0m)(36.7％体积)盐酸水溶液逐步(即历时60min)加入到步骤2)的丙酮溶液中，并且同时将反应混合物仍保持在50℃。将所得混合物逐步从50℃冷却至15℃以启动盐酸盐的结晶，并且将全部物料在搅拌下再保持60min，然后过滤。用160ml丙酮洗涤结晶的盐酸盐两次，得到148g“湿”盐酸非昔硝唑–产率约72％(重量)。
4）将由步骤3）中得到的“湿”盐酸非昔硝唑(148g)混悬在420ml丙酮(100％纯)中并将混悬液加热至52℃，然后向其中加入115ml预热的水(52℃)。历时60min，向上述混合物中加入66.0g25％氨水，同时将反应混合物保持在52℃并继续搅拌直至完全溶解。将全部反应混合物保持20min不搅拌并从反应介质中分离下层水相之后，向剩余丙酮相中加入560ml水以启动非昔硝唑碱结晶且最后历时60min全部冷却至5℃。过滤并用200ml水洗涤固体之后，收集120g“粗制”非昔硝唑–产率约67.5％(重量)，这取决于剩余的微量丙酮。
5）将步骤4)的120g粗制非昔硝唑碱混悬在235ml丙酮(纯度100％)中，加热至58℃直至完全溶解，向加热的溶液中加入0.6g炭粉(powderedcharcoal)并保持搅拌15min，然后过滤。用热的(55-58℃)丙酮洗涤滤器(filter)，然后将过滤的溶液冷却至0℃，得到非昔硝唑晶体，过滤并用80ml丙酮(100％纯)洗涤后者两次，最后在空气中在40℃干燥，得到88.7g非昔硝唑产率65％。
Fexinidazole (HOE-239, Fexinidazole Winthrop)是一种5-硝基咪唑衍生物。Fexinidazole是一种 DNA synthesis 抑制剂，也是目前唯一一种治疗人类非洲锥虫病（HAT或昏睡病）的全口服制剂。
| Target | Value |
DNA synthesis
()
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Fexinidazole (HOE 239) has two principal metabolites, sulfoxide and sulfone. They have shown trypanocidal activity in vitro with IC
50
s of 0.7-3.3 μM (0.2-0.9 μg/ml) range against all parasite strains tested.
Fexinidazole (HOE 239; 20-50 mg/kg/day of IP or 25-100 mg/kg/day of PO; four consecutive days) has antitrypanosomal activities.
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Animal Model:
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Adult female NMRI mice weighing between 20 and 25 g
T. b. rhodesiense
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Dosage:
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20, 50 mg/kg (IP) or 25, 50, 100 mg/kg (PO)
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Administration:
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IP or PO; daily; four consecutive days
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Result:
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Had antitrypanosomal activities, with 100 mg/kg/day p.o. being 100% curative.
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非昔硝唑
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