盐酸芬戈莫德性质、用途与生产工艺
盐酸芬戈莫德是第一种用于治疗多发性硬化症的口服药，由诺华制药公司研发成功，已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准上市销售。推荐剂量为0.5mg口服每天1次。
多发性硬化症是一种使人衰弱的神经系统疾病，可能导致病人失去平衡感，出现肌肉痉挛和其他运动功能障碍，该疾病一直以来都用注射性药物进行治疗，给患者用药带来极大的不便。
芬戈莫德是一种鞘氨醇-l-磷酸(S1PR)受体调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的s1P受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，阻止其离开淋巴组织进入移植物，进而防止这些细胞浸润中枢神经系统(CNS)，从而达到免疫抑制的效果。据该药的制药商诺华制药公司介绍称，这种药理作用过程是可逆的，如果停止用药，循环中的淋巴细胞水平就会恢复正常。
芬戈莫德是一种鞘氨醇-l-磷酸(S1PR)受体调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的s1P受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，阻止其离开淋巴组织进入移植物，进而防止这些细胞浸润中枢神经系统(CNS)，从而达到免疫抑制的效果。
芬戈莫德，化学名为2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，是一种免疫抑制剂。临床用于治疗复发型多发性硬化症。芬戈莫德是通过对子囊菌冬虫夏草的有效成分多球壳菌素(ISP-1)进行结构改造而成。与现有药物相比较，芬戈莫德具有完全不同的免疫机制，它可与其他多种免疫抑制剂协同作用，可以改变淋巴细胞的归向，改变细胞问黏附分子的合成及表达，可能通过Bcl-2/Bax比值诱导淋巴细胞凋亡；同时可以调节神经细胞SIP受体。
向反应瓶中投入醋酸钯(6.7mg，0.03mmol)，乙醛酸(4.44mg，0.06mmol)，三氟醋酸 银(99.4mg，0.45mmol)，醋酸(1mL)，六氟异丙醇(1mL)，化合物3(142mg)和化合物4(104mg， 0.45mmol)。密闭室温搅拌反应15分钟后，反应液升温到100℃反应15小时。反应完成后将反 应液冷却到室温，减压浓缩反应液。浓缩液加入0.3M的氢氧化钠水溶液(10mL)，二氯甲烷萃 取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物5，棕色的油。产物直接用于下步反 应。
在0℃将上步反应获得的化合物5溶于四氢呋喃(8mL)，向该溶液中滴加吡啶氢氟 酸盐(2mL)(70％)，搅拌1小时后升温到室温反应20小时。反应完成后在0℃向反应液中滴加 20mL溶解有10克碳酸钠的水溶液。乙酸乙酯(2×50mL)萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥。 减压浓缩，浓缩液用10mL的乙醚和8mL的0.5M的盐酸处理。分液，有机相用0.5M的盐酸(3× 8mL)洗涤，合并水相。用氢氧化钠将水相调节至pH大于12。水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)， 分液，无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩得浅黄色固体，甲醇/正己烷洗涤固体，得化合物1芬戈莫德， 白色固体32.3mg，三步反应总收率51％。
Fingolimod (FTY720) HCl是一种S1P拮抗剂，在K562 和 NK细胞中IC50为0.33 nM。
| Target | Value |
S1P receptor
(K562, NK cells )
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0.033 nM
|
S1P 作用于K562细胞，抑制NK细胞裂解。多种浓度 FTY720可逆转S1P的抑制作用，IC50为173 nM。此外, 10 nM FTY720 单独温育时，对共刺激分子的表达没有任何影响。通过比较S1P的作用效果与S1P和 FTY720联合作用效果，FTY720 可逆转S1P诱导的 HLA-I 表达提高，同时对于细胞百分数和MFI。培养基和高剂量 FTY720-P也增强 TGF-β1水平。在高剂量FTY720-P 组别中可上调TGF-β1 和 Foxp3 mRNA的表达。在培养基和高剂量FTY720-P 组别中的效应 T(Teff)细胞增殖受抑制，Treg/Teff细胞比率为1:1。比率为1:1时,高剂量 FTY720 组别中的Teff细胞也受抑制。
FTY720 治疗使用早期疾病模型Ph
用途
一种S1P拮抗剂，在K562和NK细胞中IC50为0.33nM。
FTY720 is an aminopropanediol cell-permeable EDG-1 (endothelial differential gene 1 receptor) antagonist and immunosuppresive agent. It has been shown to display lymphocyte, or white blood cell, sequestration properties. When FTY720 is phosphorylated, it becomes an agonist for four sphingosine 1-phosphate receptors. FTY720 is an inhibitor of cPLA2.
盐酸芬戈莫德
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