达沙替尼性质、用途与生产工艺
达沙替尼(Dasatinib)，别名Sprycel，是一种灰白至黄色固体的化学品。化学名称
N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻
唑甲酰胺，达沙替尼为抗肿瘤药，临床上主要治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城
染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。
本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。
达沙替尼为蛋白激酶抑制剂,可抑制BCR- ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶,包括c-KIT、ephrin ( EPH )受体激酶和PDGFβ受体,临床上主要治疗对甲磺酸伊马替尼耐药,或不耐受的费城染色体阳性( Ph+ )慢性髓细胞白血病( CML )慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。
一种达沙替尼的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰 胺：室温下，将1.50kg
2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺、1.11kg 4,6- 二氯-2-
甲基嘧啶加入到50L反应釜中，加入13.35kg四氢呋喃，氮气保护,搅拌降温至-5℃～10℃，
反应液温度保持在-5℃～10℃，分次向反应液中加入叔丁醇钠固体，叔丁醇钠固体的总量
为2.13kg，加入方式为每20-30min加料一次，每次不多于总量的10％且最多不多于200g，加
完后使反应液在-5℃～10℃下反应1～2h，将反应液后升温至10℃～30℃，搅拌反应液，至
HPLC检测2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺/N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-
甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的量低于1.5％，将反应液降温至-10℃～10℃，滴加
浓度为4mol/L的盐酸，调节体系pH至6～7，滴加完毕后在-10℃～10℃继续搅拌1～2h，过
滤，滤饼用适量水、甲醇洗涤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-
[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺1.636kg，收率74.06％；
(2)制备达沙替尼粗品：常温下，将1.60kg步骤(1)所得的N-(2-氯-6-甲基苯基)-
2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和1.056kgN-羟乙基哌嗪、0.432kg三乙
胺加入50L反应釜中，加入5.60kg N-甲基吡咯烷酮，氮气保护，将反应液搅拌升温至70～75
℃，继续搅拌，待HPLC检测N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻
唑甲酰胺/达沙替尼的量低于0.5％时，开始降温，降温至15～30℃，加入22.4kg二氯甲烷，
搅拌0.5～1.0h，过滤物料，所得滤饼用适量二氯甲烷洗涤，50～60℃真空干燥4～6h，干燥 后的滤饼加入反应釜，加入5.60kg
N-甲基吡咯烷酮，升温至35～45℃搅拌溶清，过滤物料，
所得滤液加入反应釜，搅拌下加入19.2kg二氯甲烷后，降温至15～30℃搅拌0.5～1.0h，过
滤物料，所得滤饼用适量二氯甲烷淋洗后，50～60℃真空干燥得到达沙替尼粗品1.9kg，收 率96％；
(3)精制达沙替尼：将1.90kg步骤(2)所得的达沙替尼粗品和45.0kg无水甲醇加入
反应釜，搅拌，氮气置换，边搅拌边升温至回流，再搅拌1～2h，降温至59～63℃加入晶种，并 在59～63℃下搅拌0.5～1h，然后采取匀速降温的
方式降温，每10min降温2-5℃，将温度降 至5～10℃后，恒温搅拌0.5～1h，过滤物料，所得滤饼用适量甲醇淋洗后，滤饼采用梯度升
温的方式进行干燥，先在38～42℃下干燥至滤饼恒重，再升温至48～52℃真空干燥至滤饼
恒重，最后升温至76～80℃真空干燥至滤饼恒重，即得到达沙替尼终产品1.252kg，收率 65.9％，HPLC检测杂质含量小于0.1％。
达沙替尼为一种口服的强效致癌激酶的抑制剂，可阻断癌症细胞加速复制的信号，2009年5月美国食品与药品管理局（FDA）正式批准达沙替尼上市销售，临床已将其用于治疗各期慢性髓细胞白血病（CML）、对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）和实体瘤患者的治疗。
2010年10月28日FDA又批准了达沙替尼（Sprycel）的新适应证，用于治疗首次诊断为一种名为费城染色体阳性慢性髓细胞白血病（Ph+CP-CML）的罕见白血病。该病是一种与基因异常有关的血液和骨髓疾病。
在CP-CML患者中开展的一项开放性随机临床试验评估了达沙替尼的安全性和有效性。常见不良反应包括骨髓活性下降引起的红细胞、白细胞和血小板含量下降（骨髓抑制）、液体潴留、腹泻、头痛、肌肉骨骼痛和皮疹。
2011年10月11日，美国食品和药物管理局（FDA）称，白血病药物达沙替尼（Sprycel，百时美施贵宝公司）可能会增加肺动脉高压（PAH）风险。肺动脉高压是一种罕见而严重的疾病，可通过升高压力而导致心脏泵血到肺部变的更为困难。PAH的症状包括气短、疲劳、脚踝和腿部肿胀，临床医生必须与其他类似症状相鉴别。
自2006年达沙替尼获批在美国市场销售以来，共出现相关肺动脉高压事件12例，患者出现肺动脉高压症状包括呼吸困难、疲乏、低氧和液体潴留，而后均因为右心导管检查结果确诊为肺动脉高压，有研究显示，最大的致病原因可能来自于患者服用了达沙替尼。
化学性质
白色固体
用途
适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病
达沙替尼
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