背景及概述[1]
噻肟单酰胺菌素(aztreonam)化学名为[2S-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，1978年从美国新泽西州土壤菌紫色杆菌Chromobacteriumviolaceum的培养液中首先发现，是第1个用于临床的单环酰胺类(Monobactams)的新型β-内酰胺抗生素，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，对G-杆菌细胞膜上的青霉素结合蛋白3(PBP-3)有高度亲合力，使细菌细胞的分裂受阻而形成丝状体，从而导致细菌体溶解死亡。对严重泌尿道和胆道感染有效、安全。
作用与用途[2]
天然的单酰胺菌素结构在多数情况下3位为α-甲氧基使其抗菌活性较弱。内酰胺环的氮原子连接一个磺胺基，增加了β-内酰胺环的活性。酰基链上的氨基噻吩肟使单酰胺菌素对需氧的G-菌显示出有效的活性，肟链上的二个甲基和一个羧酸增强了对绿脓杆菌的活性。羰基和4位的α-甲基增强环对β-内酰氨酶进攻的稳定性提高了抗菌活性。噻肟单酰胺菌素由于在4号位上羟基的独特分子结构，使其具有抵抗β-内酰胺酶水解作用的能力，因此增强了抗铜绿假单胞菌的活性。噻肟单酰胺菌素可广泛分布于各组织和体液中，尤其在肾、肝、胆囊和肺，这一组织浓度远高于NCCLS(美国临床药理试验管理委员会)对上述部位感染致病菌的敏感判断标准。在上述药物浓聚部位，当分离的致病菌对噻肟单酰胺菌素是中度敏感时同样可达到理想疗效。噻肟单酰胺菌素对部分铜绿假单胞菌、不动杆菌和肠杆菌科细菌，获得由质粒或整合子介导的IMP和VIM型金属酶，因此具有比所有β-内酰胺类抗生素更强的抗水解作用。
药代动力学[3]
口服不吸收，肌注1g，1小时血药浓度达峰值，静注1g，5分钟血药浓度约125mg/L，体内分布广泛在心包液、胸水，滑膜液、胆汁、肾、肺、皮肤等部位有高浓度，在前列腺、支气管分泌物中也有一定浓度。但脑脊液中浓度低。主要由尿排泄，t1/21.5～2小时。
体外抗菌活性[2]
噻肟单酰胺菌素对肠道杆菌及绿脓杆菌有很强的抗菌活性。对134种包括肠道杆菌及绿脓杆菌和革兰阳性球菌的临床分离物进行敏感试验，结果所有98种革兰阳性分离物对噻肟单酰胺菌素敏感。噻肟单酰胺菌素可抑制脑膜炎双球菌(MLCs=0.03～0.06#g/ml)、淋球菌(MICs=0.06～0.25#g/ml)，对肠杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属沙门氏菌属、志贺氏菌属的MIC0≤1#g/ml。对粘质沙雷氏菌(MIC0=2#g/ml)、柠檬酸杆菌等均有较强的抗菌活性。对不常见的革兰阴性菌如出血败血性巴斯德氏菌及摩拉克氏菌等有抑制作用。对绿脓杆菌的MIC0=4～32#g/ml。其抗绿脓杆菌作用较头孢哌酮强、比头孢他啶和伊米配能稍弱，并可抑制绝大部分氨基糖甙类耐药绿脓杆菌。对耐氨苄青霉素，氯霉素及复方甲基异圬唑的流感嗜血杆菌的活性较强。对大部分肠杆菌、克雷白氏菌属及沙门氏菌属的氨基糖甙类耐药菌株体外活性较强。噻肟单酰胺菌素对酶很稳定，不被各种细菌所产生的β-内酰胺酶分解，也不被去氢钛酶所分解，又无诱导革兰阴性杆菌产生头孢菌素酶的作用，亦不诱导染色体间接酶的产生。对产青霉素酶的淋球菌活性较强(MICs=0.06～0.25#g/ml)，对产生β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌的MIC0=0.06～0.25#g/ml，并可抑制产生β-内酰胺酶巴氏杆菌的某些菌株。噻肟单酰胺菌素对肠道杆菌的MBC与MIC相等或是其2～4倍，对绿脓杆菌MBC是MIC的4～6倍。
适应症[3]
主要用于敏感的革兰氏阴性菌引起的肺炎、胸膜炎、胆道、腹腔、骨和关节感染、皮肤软组织感染，尤其是尿路感染、败血症等。当青霉素、头孢菌素、氨基苷类药物无疗效时，应用本品往往有效。
用量与用法[3]
一般感染，每日2～4g，分2～3次给药，严重感染每次2g，每日1～2次。肌注：本品1g加液3～4mL溶解。静注，1g加液10mL溶解，缓慢推注。静滴：1g加液50mL溶解，于20～60分钟滴完。注射溶媒为注射用水，生理盐水，5%～10%葡萄糖液、林格液、乳酸林格液、葡萄糖氯化钠注射液等。
不良反应与注意事项[3]
1.对本品过敏者禁用。
2.对青霉素过敏者、过敏体质者慎用。
3.可见皮疹、紫癜、瘙痒等过敏症状。
4.腹泻、恶心、呕吐、黄疸及药物性肝炎等消化道症状。
5.其他尚有神经系统症状，阴道炎、眩晕、乏力出血等反应。
6.本品与氨基苷类抗生素联合应用，对绿脓杆菌、大肠杆菌等有协同作用，但应分开给药。
剂型[3]
注射剂(粉针)：0.5g，1g(内含精氨酸分别为，0.39g，0.78g，有稳定和助溶作用)。
制备[1]
1)L-苏氨酰甲酯的制备
在反应瓶中，依次加入L-苏氨酸(59.9g)，甲醇(250mL)，搅拌并冷却至-5℃，缓慢通入干燥的氯化氢气体，约3h后固体完全消失，加热至回流反应3h后，再次冷却至-5℃，继续通入氯化氢气体至饱和，室温反应约4d，TLC显示反应完全，减压蒸尽溶剂，得L-苏氨酰甲酯87.5g，直接用于下一步反应。
2)L-苏氨酰胺的制备
在反应瓶中，依次加入L-苏氨酰甲酯(59.5g)，甲醇(2000mL)，搅拌并冷却至-7℃，缓慢通入干燥的氨气，约反应5d，TLC显示反应完全，减压蒸尽溶剂，用乙醇重结晶得L-苏氨酰胺23.6g，收率40%(以苏氨酸计)。
3)N-叔丁氧羰基-L-苏氨酰胺的制备
在反应瓶中，依次加入L-苏氨酰胺(5.0g)，水(80mL)，搅拌溶解后，先滴入(BOC)2O(10.2g)，滴完后，反应1h，滴入碳酸钠(6.7g)溶液，反应1d，用乙酸乙酯200mL×3提取，合并有机层，减压蒸尽溶剂，用乙酸乙酯重结晶得N-叔丁氧羰基-L-苏氨酰胺6g，收率65%。
4)N-叔丁氧羰基-O-甲磺酸基-L-苏氨酰胺
在反应瓶中，依次加入N-叔丁氧羰基-L-苏氨酰胺(4.0g)，二氯甲烷(140mL)搅拌至溶解，冷却至-7℃以下，滴加入三乙胺(3mL)，0.5h后，缓慢滴加甲烷磺酰氯(1.6mL)，滴加完后，继续反应4h，然后在25℃反应2h，反应完后，分别用水(100mL×2)和盐水-NHCl=1∶1200mL洗，分尽水层，减压蒸尽溶剂，用乙酸乙酯和正已烷重结晶得N-叔丁氧羰基-O-甲磺酸基-L-苏氨酰胺4.3g，收率79%。
5)N-磺基-N-叔丁氧羰基-O-甲磺酸基-L-苏氨酰胺叔丁胺盐的制备
在反应瓶中，依次加入二氯甲烷(50mL)，氯磺酸(3mL)，冷却至-7℃，滴加入2-甲基吡啶(9mL)，滴加完后，继续反应1h，于0℃下，滴加N-叔丁基羰基-O-甲磺酸基-L-苏氨酰胺(4.0g)的二氯甲烷溶液(50mL)，滴加完后，继续反应2h，然后回流反应20h，冷却至室温，倒入0.5mol·L-1的200mL磷酸二氢钠溶液中，分出有机层，用0.5mol·L-1磷酸二氢钠溶液(70mL×2)提取，合并水层，加入四丁基硫酸氢铵(4.6g)，反应2h，用二氯甲烷(80mL×3)提取，合并有机层，减压蒸尽溶剂。
6)1-[叔丁氧羰基-氨基]-2-甲基-4氧代-3-叔丁磺酰基-3-氮杂环丁烷的制备
在反应瓶中，加入二氯乙烷(150mL)加热至30℃，滴加碳酸氢钾(5.6g)水溶液，滴完后，于72℃反应1h，冷却至20℃。分出二氯乙烷层，水层用二氯乙烷提取，合并有机层，减压蒸尽溶剂。用乙酸乙酯重结晶得4.5g。
7)噻肟单酰胺菌素主环(1-氨基-2-甲基-4-氧代-3-磺基-3-氮杂环丁烷)的制备
在反应瓶中，依次加入1-[叔丁氧羰基-氨基]-2-甲基-4-氧代-3-叔丁磺酰基-3-氮杂环丁烷(3.0g)，98%甲酸(14.3mL)，于30℃反应5h，冷却至10℃，过滤，用二氯甲烷洗涤，抽干，得噻肟单酰胺菌素主环0.73g。
8)[2s-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入噻肟单酰胺菌素主环(5g)，乙腈(18.5mL)，搅拌缓慢滴加入三乙胺(4.6mL)，搅拌至反应物完全溶解，冷至-6℃，分3次滴加入头孢他啶活性酯(14.9g)的四氢呋喃(THF)(90mL)溶液，每次搅拌反应0.5h。滴加完毕后，保温-3℃反应4h，反应完毕后用THF-三氟乙酸溶液(4∶1)中和至pH为4.5左右，减压回收THF液，加入乙酸乙酯180mL搅拌至溶解，用3×70mL水提取，合并水层，调pH4到5左右，用乙酸乙酯洗涤2次，分去乙酸乙酯，减压蒸尽水层中的少量乙酸乙酯，用1∶4的盐酸水溶液中和至pH约为2，析晶，冷至2℃放置过夜，过滤，水洗，干燥，得酯11g。
9)噻肟单酰胺菌素([2s-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸)的制备
将[2s-[2α，3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸叔丁酯，水(14.3mL)加入反应瓶中，加热至35℃左右，缓慢滴加入三氟乙酸(43mL)，滴加完后，缓慢加热到55℃，保温反应2h，加入活性炭脱色0.5h，乘热过滤，冷却放置过夜，过滤，水洗，干燥，得噻肟单酰胺菌素粗品4g。将无水乙醇(40mL)加热至55℃，加入粗品，搅拌至溶解，停止加热，搅拌3h，冷至少0℃，过滤，干燥，得噻肟单酰胺菌素白色晶体3.5g，收率60.4%(以噻肟单酰胺菌素主环计)。mp238～240℃。1H-NMR(D2O):δ6.95(s，1H)，4.67(d，1H，J=2Hz)，4.82(qd，1H，J=7，2.5Hz)，1.58(d，1H，J=7.0Hz)[4]。
主要参考资料
噻肟单酰胺菌素的合成
噻肟单酰胺菌素的临床应用
最新全科医师用药手册