近年来，一些天然小分子化合物在抗肿瘤研究中展示出了独特的优势，如改善症状、减少复发与转移、延长生存期，亦或增加化疗药物敏感性、减少毒副作用等。目前已有多种由天然产物衍生的药物进入临床试验，并取得了令人振奋的结果。然而，仍有大量的天然产物等待人们去挖掘，是否存在抗胃癌的特效小分子药物也需要进一步研究。
近日，北京大学肿瘤医院季加孚课题组在Science China Life Sciences发表了题为“Piceatannol Enhances Beclin-1 Activity to Suppress Tumor Progression and Its Combination Therapy Strategy with Everolimus in Gastric Cancer”的研究论文，揭示了白皮杉醇抗胃癌的机制，并且基于网络药理学层面探讨新型药物联合治疗策略，对发现新的天然小分子药物及胃癌治疗靶点具有重要的意义。
茋类化合物抗肿瘤的研究已经有了很长一段历史，多集中于白藜芦醇，但结果并不令人满意。直到有研究发现白藜芦醇对几种肿瘤细胞的杀伤效果显著高于其他细胞，后续证实这几种肿瘤细胞的代谢酶CYP1B1均呈现高活性，可以将白藜芦醇转化为白皮杉醇进而产生了极强的杀伤作用。由此可见，白皮杉醇的抗肿瘤活性远高于白藜芦醇，并且更广谱 (Nguyen C et al., 2017; Le TK et al., 2017)。然而，目前研究主要从细胞功能和信号通路层面确证白皮杉醇的生物学活性，尚未发现其抗肿瘤作用的分子靶点。
该研究首次发现白皮杉醇可以抑制自噬关键调控分子Beclin-1 ECD结构域中Ser-295位点的磷酸化，并提高胃癌细胞的自噬活性。通过RNA免疫共沉淀实验，发现白皮杉醇处理显著增强了Beclin-1与自噬起始分子UVRAG的结合，并且促进抗凋亡蛋白Bcl-2的降解。有意思的是，该研究基于网络药理学构建、分析了白皮杉醇抑制胃癌发展的分子网络模型，证实了Beclin-1在胃癌“药物—靶点”网络中具有核心调控作用。并且，回归分子层面剖析药物联合治疗的配伍依据，发现白皮杉醇与mTOR抑制剂依维莫司合用时可以显著提高抗肿瘤疗效。
白皮杉醇激活自噬关键分子Beclin-1抑制胃癌发展的机制及联合治疗研究
该研究首次明确白皮杉醇在胃癌治疗中的应用价值，从分子水平上发现白皮杉醇与依维莫司协同治疗的优势。该项目满足国内对胃癌治疗药物紧缺的研发需求，为天然产物在临床转化上遇到的问题提出了新的解决方案。