背景技术
依曲韦林又称TMC125，属于I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，它可与HIV-1逆转录酶直接结合，通过破坏酶催化部位而阻断RNA依赖性及DNA依赖性的DNA聚合酶活性，从而阻断HIV-1的复制，而发挥抗HIV病毒的作用。NNRTI联合用药治疗HIV已有10余年了，但其临床应用受限在于这类药物中会产生交叉耐药性，对一种NNRTI耐药通常意味着对所有NNRTI耐药。依曲韦林重新开辟了 NNRTI类药治疗的新天地，为数以千计耐NNRTI的HIV感染患者提供了抗病毒的新武器。依曲韦林可与其他抗逆转录病毒药物联合应用于经抗逆转录病毒药物初步治疗后出现耐药的成年HIV-1感染患者，它是迄今世界范围内获准上市的个被证实对耐非核苷类逆转录酶抑制剂HIV-1株有活性的非核苷类逆转录酶抑制剂。所以依曲韦林将有很好的市场前景。
本发明制备方法以化合物II和化合物XIII为原料，在碱作用下发生关环反应得到化合物XIV ;再与POCl3反应得到化合物XV ;再经溴化反应得到新的中间体化合物XVI，再与化合物VII发生取代反应得到依曲韦林(I)。
本发明的制备方法如下:
制备方法
化合物XIV的合成
将化合物 II (392g，2.0mol，1.0eq.)，化合物 XIII (452g，4.0mmol, 2.0eq.)和叔丁醇钾(673g,6.0mmol,3.0eq.)加入正丁醇(12L)中加热至回流,反应8h。原料反应完全，冷却后，浓缩后，加入1L水中，用EA (乙酸乙酯)(1.5LX3)萃取后，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物XIV类白色固体393.lg，收率:86.5%。1HNMR(DMS0_d6，400MHz): δ (ppm) 4.92 (s, 1H), 6.38 (brs, 2H), 7.67 (d, 2H, J = 8.8Hz)，7.92 (d，2H，J =8.8Hz) ,9.29 (b r, 1H), 10.22 (br, 1H) ；MS (m/z):228.1。
化合物XV的合成
[0032]化合物 XIV(50g，220mmol)加入 POCl3(600mL)中，加热到 80°C 反应 12h。原料反应完，冷却，减压蒸馏，残留物缓慢分批倒入冷的K2CO3水溶液中，黄色固体析出，过滤，烘干得到粗品，用PE (石油醚)/THF (四氢呋喃)重结晶得到化合物XV黄色固体43.5g，收率:81.5 V0o 1HNMR (DMS0-d6,400MHz): δ (ppm) 6.02 (s, 1H), 7.14 (brs, 2H), 7.68 (d, 2H, J =8.8Hz)，7.95 (d, 2H, J = 8.8Hz)，9.91 (s，1H) ；MS (m/z):246.1。
化合物XVI的合成
化合物 XV(95g，0.39mol，1.0eq.)加入 THF(2L)中，分批加入 NBS (N-溴代丁二酰亚胺)(82.7g，0.46mol，1.2eq.)。室温下搅拌4h。原料反应结束。反应物倒入冰水中，黄色固体析出，过滤，水洗，烘干，得到化合物XVI黄色固体118.9g，收率:94%，纯度:99%。1HNMR(DMS0-d6,400MHz): δ (ppm) 7.69 (d，2Η，J = 8.7Hz)，7.94 (d，2Η，J = 8.7Hz)，
10.04 (s，1Η) ；MS(m/z):324.3。
化合物I的合成
NaH(60 %, ι i g, 0.43mol, 1.2eq.)分批加入 3，5_ 二甲基 _4_ 羟基苯腈(62.5g,0.43mol, 1.2eq.)的1，4_ 二氧六环(2L)溶液中，室温下搅拌30min，加入NMP (2.5L)和化合物XVI(115g，0.35mol，1.0eq.)。反应物加热到160°C反应16h反应结束后冷却，浓缩，残留物倒入水中，用THF和EA萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色固体，重结晶得到化合物I浅黄色固体125.4g收率:81.3%.，纯度:99%。1HNMR (DMS0-d6,400MHz): δ 2.12(s,6H),7.11 (brs, 2H), 7.42(d,2H, J = 8.8Hz), 7.54 (d,2H, J = 8.8Hz)，7.74 (s, 2H)，9.57 (brs, 1H) ；MS(m/z):435, 437。