水相拆分制备L-(+)-对羟基苯甘氨酸

背景技术

L-(+)-对羟基苯甘氨酸（简称L-HPG），该化合物是合成抗癌新药的重要中间体，一般拆分方法可分为两大类：生物拆分和化学拆分。生物拆分是用专一的菌水解对羟基苯海因从而制成本产品。化学拆分方法是通过化的方法，用拆分剂与外消旋DL-HPG成盐，利用其在特定溶剂中溶解度的不同使两种光学异构体分离，从而达到拆分的目的。用手性拆分剂如右旋酒石酸，8-澳樟脑磺酸等均可拆分制得具有光学纯度的本产品，但由于拆分剂价格昂贵，受到资源限制，难以实现工业化。

制备方法

1、5000L搪瓷釜中，投入去离子水1600Kg，DL-HPG 800Kg，PTS 950Kg升温溶解，溶解降温至20℃离心干燥。得到1520Kg DL-HPG·PTS盐；

2、5000L搪瓷釜中，投入1400Kg去离子水DL-HPG·PTS 470Kg，L-HPG·PTS 471Kg，加热至完全溶解，降温至50℃，测溶液旋光α=3°，继续降温到30℃时出现结晶，不断检测母液旋光，当α=-2.5~-3°时离心。得到L-HPG·PTS 200Kg，[α]²⁰_D=-60°，光学纯度90%、母液旋光α=-3°。

3、将上述-3°的母液投入左旋拆分釜，200Kg D-HPG·PTS，加热溶解降温至50℃测溶液α=-3°，继续降温约30℃出现结晶，不断检测母液旋光。当a=2.5-3时离心得到D-HPG·PTS 205Kg，[α]²⁰_D=-60°、光学纯度90%，母液旋光α=+3.1。

4、在5000L搪瓷釜中投入去离子水1600Kg，L-HPG·PTS  （[α]²⁰_D≥550）2000Kg，加热至全溶。降温结晶40℃时离心分离，得到L-HPG·PTS 1600Kg，[α]²⁰_D=66°，光学纯度99.1%。

5、5000L搪瓷反应釜，投入去离子水2400 Kg L-HPG·PTS ([α]²⁰_D=-66° ) 600Kg加热溶解后，投入活性碳2Kg微沸半小时，热过滤滤液降至70℃，开始滴加20%NaOH溶液。调至PH=5.5降温至30℃，保温1h,离心分离用去离子水水洗，干燥得到产品L-(+)-对羟基苯甘氨酸320Kg, [α]²⁰_D =158°，含量(HPLC) >99.5%。

参考文献

[1]河南新天地药业有限公司,谢建中,车云峰. 水相拆分法生产右旋L-(+)-对羟基苯甘氨酸技术:CN200810049920.7[P]. 2009-12-02.