背景及概述[1]
常山（DichroafebrifugaLour.）为虎耳草科植物常山的干燥根，民间主要用于治疗疟疾。《神农本草经》中记载常山具有引吐、杀虫、抗疟疾、解热等功效。常山碱（Febrifugine）是常山的有效组分之一，包括α、β、γ三种，三者互为异构体，现代研究证实γ-常山碱和β-常山碱其实是同一种物质，是用不同溶剂结晶出的不同熔点的产物。过去有关常山碱的提取纯化、理化性质、常山药材鉴别以及抗疟疾、退热、催吐、降压等研究已有报道。近年来，常山碱的相关研究仍然受到国内外学者的重视，如常山碱的结构修饰、化学合成以及抗肿瘤、抗球虫、抗瘢痕等。
结构
代谢[2]
用甲基橙法并结合反流分布法，测定常山乙素在大鼠体内的吸收、分布和排泄。这些结果表示常山乙素口服后在胃肠道消失很快，1小时已消失40％，但4小时仍有30％存在。服药后大鼠都出现精神抑制和致泻症状。一鼠在给常山乙素7.5毫克后不到4小时已死亡。可见常山乙素在胃肠道能很好地吸收。常山乙素静脉注射后很快离开血液，其分布以腎最高，心、肝、肌肉、脂肪及脾次之。但血中水平很低，给药后1小时平均每毫升血只含2微克。常山乙素进入体内后，只16％左右以原形由尿排出体外，粪中只有极少量，而胆汁中几乎没有。
应用[2-3]
1.抗肿瘤活性
肿瘤是一种严重威胁人类和动物健康甚至危及生命的疾病。研究表明，常山碱对小鼠腹水癌细胞作用一段时间后，癌细胞的死亡率可达80%以上。常山酮（Halofuginone）对Lewis肺癌具有显著的放疗增敏效果，联合放疗不但可以抑制原位肿瘤的生长，而且能够抑制肝肺转移。常山酮的抗癌机理是抑制了胶原过度产生，进而抑制肿瘤血管生成、细胞繁殖和迁移等。目前，国外有关机构正在开展应用常山酮治疗包括膀胱、前列腺、乳腺、皮肤和肺部肿瘤在内的多种癌症的临床研究。
2. 抗球虫活性
鸡球虫病是一种全球流行、无季节性、高发病率和高死亡率的寄生虫病。常山酮是常山碱的卤代衍生物，对多种动物球虫病有良好的抑杀活性，其作用机理是对球虫子孢子、第l代裂殖体和第2代裂殖体有明显的抑制作用。然而，常山酮作为一种化学合成药，国外只有法国一家公司生产（商品名为速丹），国内目前尚无常山酮工业化的报道，产品主要依靠进口，价格昂贵。常山或含有常山的复方具有良好的抗球虫效果，研究证实常山碱是其中主要抗虫成分。纯度为0.24%的常山碱按照0.05g/kg饲料添加给药对人工感染鸡柔嫩艾美尔球虫（E.tenella）具有良好的治疗效果，抗球虫指数为169.01。毒理学试验表明，常山碱粗提物毒性较低，临床用药比较安全。常山碱还可显著促进小鼠脾淋巴细胞增殖和NO的分泌。另外，有学者对常山碱结构进行改造，获得8个含甲氧基、有良好抗球虫活性的常山碱衍生物。
3. 抗瘢痕活性
瘢痕是皮肤损伤后异常愈合所形成的一类临床常见疾病，严重影响患者美观、功能活动和生活质量。常山酮可以预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以Ⅰ型胶原合成过多为特征的疾病。研究表明，常山酮的抗瘢痕机理是抑制了人瘢痕成纤维细胞的Ⅰ型胶原合成，从而对伤口愈合和瘢痕形成有明显的抑制作用。试验发现，每天注射40mg/kg剂量的常山酮，可以明显缩小试验动物伤口的面积和缩短伤口愈合的时间。
4. 抗疟疾活性
常山碱具有良好的抗疟疾活性，但因其毒性大、催吐性强而限制了在人医临床中的应用。目前，常山碱的抗疟作用仍被人们重视，通过结构修饰和化学合成获得高效低毒的常山碱衍生物是未来的研究方向。研究表明，常山碱经过化学修饰后，得到一系列具有良好抗疟活性的衍生物；构效关系分析发现，在喹唑酮环的5、6、7和8位上加入Cl和Br，既可保持化合物的抗疟活性，又可降低化合物的细胞毒性，而改变哌啶环则会使抗疟活性降低。另外，有学者从直链修饰着手，合成出一系列常山碱类似物，体内外试验证实其具有良好的抗恶性疟原虫和抗伯氏疟原虫效果。有研究开发了一种复方抗疟组合物，所述复方抗疟醇质体凝胶膏剂由凝胶膏基质、青蒿琥酯醇质体、常山乙素醇质体、背衬和防粘层组成。本发明利用醇质体的载体促渗特性，提高了抗疟药物的经皮渗透性能、增强了药物的抗疟效果；另外，本发明醇质体凝胶膏剂的制备工艺简单，制备过程中无需高温加热，且避免了有害有机溶剂的使用。
5. 免疫增强作用
有研究为了明确常山提取物和常山乙素的免疫学活性，应用MTT法测定2种药物体外对小鼠脾T、B淋巴细胞增殖的影响。结果显示，常山碱提取物质量浓度达到200mg/L时显著抑制了小鼠脾淋巴细胞的增殖(P<0.05)；质量浓度在10mg/L时对ConA诱导T淋巴细胞增殖有显著的促进作用(P<0.05)；质量浓度在10～200mg/L对LPS诱导B淋巴细胞增殖有一定的促进作用(P>0.05)。常山乙素质量浓度达到0.1mg/L时显著抑制了小鼠脾淋巴细胞的增殖(P<0.05)；质量浓度在0.001～0.01mg/L时对ConA诱导T淋巴细胞增殖有一定的促进作用(P>0.05)，质量浓度在0.0001mg/L时具有显著的促进作用(P<0.05)；质量浓度在0.0001～0.005mg/L对LPS诱导B淋巴细胞增殖有一定的促进作用(P>0.05)。结果表明，常山提取物和常山乙素具有良好的免疫增强活性。
制备[4]
以乙酰呋喃为起始原料，与氨水在高温高压下反应生成4，羟基的甲基化试剂为三甲基苯基氯化铵，因为5与副产物N，N一二甲基苯胺的沸点相近，无法通过减压蒸馏纯化，采用将5转变成不溶性的CdC12络合物，再用水和乙醚洗脱，5用有机锂和纯乙醛加成后生成6，经Pto2催化加氢，得到含反式体的7，再经氧化得重要中间体8，溴代得关键中间体9，N一保护后，与合成的喹唑啉酮对接得到常山碱的盐酸盐.其合成路线共10步，总收率2.1％
主要参考资料
[1] 常山碱及其衍生物药理学活性研究进展
[2] 常山乙素在大白鼠体内的吸收、分布和排泄
[3] CN201410437416.X复方抗疟组合物
[4] 常山碱和异常山碱的合成研究进展