左氧氟沙星

左氧氟沙星（Levofloxacin）是氧氟沙星的左旋异构体，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂，毒副作用小，于1994年首先在日本上市，属第三代喹诺酮类抗菌药物。主要通过抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组所需的拓朴异构酶Ⅳ和DNA旋转酶（拓朴异构酶Ⅱ）发挥抗菌作用。左氧氟沙星对大多数临床分离菌的活性是氧氟沙星的两倍。因其对呼吸道常见病原菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体具有良好的活性，因此又称“呼吸喹诺酮”，对铜绿假单胞菌抗菌活性较前者强。

因其具有抗菌谱广，抗菌作用强，无需做皮肤敏感试验等优势，在临床上得到了广泛使用。但长期的临床实践表明左氧氟沙星会导致广泛的不良反应（ADR）。2016年《国家药品不良反应监测年度报告》中，排名首位的是抗感染类药物，而左氧氟沙星位居抗感染药物之首。因此，它在临床的使用也受到一定的限制。左氧氟沙星的全称是左旋氧氟沙星，顾名思义，它的前身是另一种抗菌药氧氟沙星。氧氟沙星属于第二代喹诺酮类药物（约研发于20世纪70年代）。第二代喹诺酮类药物相比于初代喹诺酮类药物比如萘啶酸、吡哌酸等而言，已经在很大程度上克服了其可治疗细菌（真菌）种类少、疗效差的缺点，在很多疾病的临床治疗上取得了不错的成果，但是仍然存在着不少可能会造成严重后果的问题。以氧氟沙星为例，在临床上存在着不少有关治疗周期长，治疗期间病情反复等负面报告。在这种情势下，科学家们经过反复实验发现氧氟沙星中的右旋体（即右旋氧氟沙星）几乎对治疗没有任何帮助。最终，于1991年初，较纯的左旋氧氟沙星被提取出来，并于年末投入使用，取得了良好的效果，并最终定名为左氧氟沙星。左氧氟沙星对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等G-菌有较强的抗菌活性。
对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等G+菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。
左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星增强了对肺炎链球菌、化脓性链球菌等G+菌和肺炎支原体、肺炎衣原体及嗜肺军团菌等社区获得呼吸道感染病原微生物的作用，因此又被称为“呼吸喹诺酮”。口服左氧氟沙星主要用于敏感细菌所引起的轻、中度感染，用法用量为每次250mg~500mg，每日一次。 其所对应的适应症是极为广泛的——包括但不限于：
社区获得性肺炎
细菌性鼻窦炎
急性支气管炎
复杂性及非复杂性皮肤组织或皮肤结构性感染
慢性细菌性前列腺炎
复杂性尿路感染左氧氟沙星最常见不良反应为恶心、头痛、腹泻和失眠；比较罕见，但可致残、致命的不良反应为肌腱炎、肌腱断裂、QT间期延长等。
国家不良反应监测网的数据显示，左氧氟沙星的不良反应发生率一直位居前几位。左氧氟沙星不良反应主要集中在中枢及外周神经系统损害、全身性损害、肌肉、骨骼肌、代谢和营养障碍、神经紊乱、肝胆系统损害等。
老年患者使用左氧氟沙星更容易出现严重的不良反应，这是因为老年人属于药动学特殊群体，容易导致药物在体内蓄积，引起血药浓度升高而出现不良反应。因此，老年患者应加强用药监护，发现异常时，应立即停药并做相应处理。由于喹诺酮类药物有软骨毒性，应禁用于妊娠期妇女和18岁以下患者，只有在充分权衡利弊的情况下才考虑应用。左氧氟沙星静脉给药不良反应发生率要高于口服给药。静脉给药在生物利用度高，药物起效快的同时，也容易引起不良反应的发生，尤其是过敏反应和中枢神经系统不良。
从左氧氟沙星的药代动力学来看，其口服后吸收迅速而完全，tmax为1-2小时，500mg片剂的绝对生物利用度约为99%。国外资料单次静注左氧氟沙星300mg和相同剂量口服给药的药代动力学参数相似（如下表所示），由此可以看出，应该首选口服给药来减少不良反应的发生。1、与非甾体类抗炎药物同时应用，有引发抽搐的可能。
2、与茶碱类合用时，可能导致茶碱血药浓度增高，出现茶碱中毒症状。
3、与含镁或铝之抗酸剂、硫酸铝、金属阳离子（如铁）、含锌的多种维生素制剂等药物同时使用时可显著降低左氧氟沙星的吸收。
4、与降糖药合用，用药过程中应注意监测血糖浓度。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，为半水合物。其在水中的溶解度为后者的10倍。从乙醇-乙醚中得到针状结晶，熔点225-227℃。[α]_D²³-76.9°(C=0.385，0.5mol/L氢氧化钠溶液)。急性毒性LD₅₀雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：1881，1803，1478，1507口服。左氧氟沙星具有卓越的体外活性，比氧氟沙星毒副作用小、安全性大以及良好的药代动力学性质。可广泛应用于呼吸道感染、妇科疾病感染、皮肤和软组织感染、外科感染、胆道感染、性传播疾病以及耳鼻口腔科感染等多种细菌感染的一种口服或肠胃外用的广谱氟喹诺酮抗菌药物。主要用于制造各类左旋氧氟沙星胶囊、片剂等抗菌药制剂为全合成抗菌素，用于治疗呼吸道、泌尿道和皮肤组织感染等为全合成抗菌素，治疗各种细菌感染。左氧氟沙星的合成主要在于手性中心的引入，其制备方法大致可以分为以下几种：
方法1：由外消旋的氧氟沙星经填充特殊固定相的高效液相色谱柱直接拆分得左旋体；或将氧氟沙星以硫酸羟胺处理后，用盐酸酸化得盐酸盐经碱性离子交换柱处理，得到的两性化合物，加入(S)-(+)-扁桃酸，其与(-)-异构体成盐后形成结晶，可通过离子交换树脂，再经还原脱氨基得产品。
方法2：以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，通过常用的方法制得2-(乙氧亚甲基)-3-氧代-3-(2，3，4，5-四氟苯基)丙酸乙酯后，再与(S)-2-氨基丙醇反应引入不对称碳原子，然后闭环、水解、引入甲基哌嗪而得产品。
方法3：也可以2，3-二氟-6-硝基苯酚为原料，与R构型的对甲苯磺酸缩水甘油酯在相转移催化剂存在下反应生成光学活性化合物，然后经还原并与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合，再经Mitsunobu试剂处理，闭环，再闭环，水解，引入哌嗪基得产品。
方法4：以三氟硝基苯为原料，通过多种方法合成出光学活性的苯并嘿唑中间体后，再通过常用的方法合成出产品。
其中一种方法是以氧氟沙星制备中的消旋中间体化合物(I)为原料。方法如下：32.8g化合物(I)溶于28ml吡啶和300ml二氯甲烷，在室温下加入(S)-N-对甲苯磺酰基脯氨酰氯[由61.9g(S)-N-对甲苯磺酰基脯氨酸和50ml氯化亚砜在350ml苯中反应而得]，再搅拌2h。反应液依次用10%盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗，无水硫酸镁干燥。浓缩得一油状物，用乙酸乙酯-己烷结晶，得(-)-体，废弃。母液浓缩后成为一油状物，用硅胶层析，苯-乙酸乙酯(25：1，体积比)洗脱。洗脱液浓缩后，再用乙醇-乙醚结晶，得33.4g无色结晶的(+)-构型的化合物(Ⅱ)，收率86%。将32.8g化合物(Ⅱ)溶于1000ml乙醇，加入500ml lmol/L氢氧化钠溶液，回流2h。浓缩后溶于苯，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩后用硅胶层析，用苯洗脱，得12.2g无色油状的(-)-化合物(I)，收率88%。