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玻璃酸钠

1934年,Meyer等自牛眼玻璃体(hyaloid body)中提取、分离,得到一种含糖醛酸(uronic acid)和氨基己糖的高分子多糖,将其命名为“hyaluronic acid”, 中文译名为“透明质酸”,药用名为“玻璃酸”(HA)。常用其钠盐,即玻璃酸钠(sodium hualuronate,SH)。 玻璃酸是一种广泛存在于机体各组织中的黏多糖, 从人脐带和动物的结缔组织中以及一些微生物中也可提取得到。近年研究表明, 玻璃酸不仅存在于细胞外基质(extracellular matrix,ECM)中,还存在于细胞内, 主要集中于新生细胞的胞浆和细胞核。玻璃酸钠具有特殊的理化性质和独特的生理功能,被广泛应用于骨科、眼科、化妆品、保健食品等多个领域。近年来对玻璃酸衍生物的研究和应用也日趋深入和广泛。
玻璃酸钠(SH)为大分子的黏多糖,分子量100万,在水中形成黏稠的透明液体,其黏稠度比房水或生理盐水高20万倍,具有生理性的酸碱度和离子强度,无毒,不引起炎症反应。广泛存在于人体及动物体内的一种黏多糖物质。SH 可从雄鸡冠、人脐带、动物眼、玻璃体等组织中提取制备,也可用细菌发酵法制得。 不同来源和制备方法获得的SH相对分子质量不同,但无种属差异性。SH具有特殊的理化性质、流变学特性,其具有高度黏弹性,分子在溶液中高度水合,粘度随浓度呈指数上升,当其链缠绕在一起时,链之间发生相互作用,形成螺旋线 圈,具有一定的机械强度。溶液的粘度明显依赖于切变力,同一浓度的溶液在高、低切变力下粘度可差数千倍;还具有高度水合性和特殊的生理功能,由于这些独特的性质,近些年来在医药及化妆品领域得到越来越广泛的应用。在眼科手术中使用,可保护角膜内皮、虹膜、晶状体和视网膜,维持前房深度和手术野的高清晰度,使手术者有良好的视觉,便于操作。注入玻璃体腔有助于视网膜复位。青光眼手术时注入可防止粘连形成,保持滤枕隆起。

理化性质
1.流变学性质:羧基的解离使溶液中玻璃酸钠分子处于负离子的相互排斥状态,构象松展。低浓度时SH分子即可占据整个溶液空间,高浓度时可 相互缠绕形成网状结构。SH分子量或浓度越大,溶液的粘度就越大。SH溶液的粘度还随切变率的增加而降低。同时由于其网状结构在具有粘性的同时还具有弹性,受很多因素如温度、浓度、pH值、离子强度等影响。
2.依数性:SH溶液的依数性(如冰点、渗透压等)与玻璃酸钠分子内和分子间氢键及疏水区域的相互作用有关。 无机离子的种类对这种分子内和分子间的作用也有影响。
3.降解反应:SH 在酸、碱性条件下均可降解 ,降解发生在糖醛酸残基的 C 1、C4及羰基所连的C等部位;碱性条件下则发生在 C1、环中的O及乙酰氨基的N原子上。温度是影响 SH 降解的重要因素,当温度低于80℃时,SH 较稳定;温度过高、时间过长则可引起 SH 降解,导致粘度降低。
4.交联反应:SH交联反应后可形成不溶性的SH凝胶或膜,因其交联度的不同,在体内的保留时间也不同,在药剂学中将其作为缓释制剂的载体,在临床上用于术后防粘连等。
5.酯化与成盐:将SH羧基进行酯化可提高其稳定性,抵抗玻璃酸酶的作用,而又不影响其原有的许多性质如粘弹性、生物相容性及生物降解性。与药物如甾体激素进行酯化,有明显的缓释作用。SH羧基还可与两种或两种以上的具不同药理活性的物质酯化以缓释药物,或同时与惰性醇进行酯化,与金属离子成盐以兼顾产品的稳定性和溶解度。

玻璃酸钠滴眼液
图1为玻璃酸钠滴眼液

药理作用
注射剂:1)可用于眼科手术,1 %~3 %的玻璃酸钠注射液具有高度的黏弹性,眼科手术中将其注入到前房后,可有效地支 撑前房,同时涂布于眼内组织表面及手术器械表面形成保护膜,以避免器械性损伤,并提供清晰的手术视野。可用于白内障手术、人工晶体植入术、角膜移植术、视网膜复位术、青光眼小梁切除术、玻璃体切割术及外伤性眼手术等;2)还可用于关节疾病,SH 是构成关节软骨和滑液的主要成分,对关节生理功能的发挥起着至关重要的作用。当发生骨关节炎、类风湿性关节炎及其它关节疾病时,SH 在关节内的产生和代谢发生异常,滑液中 SH 浓度降低,软骨发生降解和破坏,导致关节生理功能障碍。此时通过关节腔内注射补充外源性 SH,可恢复滑液的润滑作用,改善滑液组织的炎症 反应,促进软骨的修复,改善关节功能。
滴眼剂:SH 有较高的黏性和很好的流动性,还具有显著的亲水能力及润滑作用,可用于治疗眼干燥症。用于眼干燥症的S滴眼液浓度至少为0.1%;还可可作为眼用制剂的媒介,通过其物理增黏、膜亲和以及与药物的结合等作用,可显著提高药物的生物利用度,并可减轻药物对眼的刺激,使眼部感觉湿润舒适,促进眼部创伤愈合,是目前公认的眼用制剂最好的媒介。

制备方法
提取法:是从人和动物的组织中提取玻璃酸,进一步成盐制备玻璃酸钠。
发酵法:是经过筛选的菌种进行发酵培养,从发酵液分离纯化玻璃酸,进一步成盐制备SH。发酵法由于具有产童不受动物原料资源限制、成本 降低、分离纯化工艺简捷、易于规模化生产等优点而成为近年来应用最广泛的工业生产方法。发酵法生产中,菌种是非常重要的环节,对合成及降解的分子机制的研究发现,HA合成操纵子由3种基因组成,分别是 hasA、hasB 和 hasC,分别编码HA合成酶、DU- P葡搪脱氢酶、DUP糖焦磷酸化酶。克隆玻璃酸钠合成酶基因,转化到宿主中,从而表达HA合成酶,并进一步生产HA。
人工合成方法:首先使用生物高分子合成“透明质酸氧氮杂环戊烯衍生物”,然后添加水和降解酶(羊或牛的精巢透明质酸酶)制造出衍生物和酶的复合体,最后清除其中的酶,合成玻璃酸钠。

适应症
1.滴眼液:用于伴下列疾患的角结膜上皮损伤:①干燥综合征、Stevens-Johnson综合征、干眼综合征等内因性疾患。②手术后、药物性、外伤、配戴角膜接触镜等外因性疾患。
2.注射液:用于白内障囊内或囊外摘除术、抗青光眼手术、角膜移植手术等眼科手术辅助用药。亦用于变形性膝关节病、肩关节周围炎等。

不良反应
1.骨骼肌肉:胀痛。关节内注射有大量关节渗出液时应停药。
2.眼:刺激感、异物感、瘙痒、充血及弥漫性表层角膜炎等,出现上述症状时应停药。眼科手术后残留本药可引起炎症及眼压短暂升高。
3.其他:过敏症,有时可能会发生眼睑炎、眼睑皮肤炎等,出现上述症状应停药。

药物相互作用
本品勿与含苯扎氯铵药物接触,以免产生混浊。

注意事项
1.注入前房后可引起暂时性眼压升高。
2.眼科手术中不宜使用过多,以能充盈前房为度,手术结束时用平衡盐溶液取代。如果手术后眼压升高,可短期用噻吗洛尔滴眼和口服乙酰唑胺。
3.眼科手术结束时,可采用注洗法或抽吸法清除残留玻璃酸钠。

禁忌
1.对本药过敏者禁用。
2.配戴角膜接触镜者禁用。
3.腿部静脉和淋巴回流障碍者禁用。
4.膝关节感染或炎症患者禁用。

其他剂型及应用
1.溶液剂: SH 溶剂可有效预防术后粘连;0. 2 %~2 %的SH溶液对创伤愈合有明显的促进作用,可用于治疗创伤、烧伤、溃疡、 鼓膜穿孔等,已上市或正在开发的制剂有Connectivina、Equiderm、Epigel、Hyaloskin 和 Curiosin(克尔森,玻璃酸锌溶液剂)等。
2.膜剂:SH 有很好的生物相 容性,SH 或交联的SH 衍生物可被制成膜剂,用于预防术后粘连。SH 膜剂在植入部位形成有效的屏障,可预防或减少粘连发生。制剂有 Seprafilm、Repel、Lubricoat 和 Incert 等。
3.凝胶剂:SH凝胶剂可用于预防术后粘连、泪道阻塞及牙龈炎等。制剂有 Sepragel、Lubricoatgel和施沛特等 。
4.粉雾剂:SH 粉雾剂可用于预防术后粘连。它具有黏附及吸湿能力强的特点,在体内可溶胀,形成可靠的机械屏障,并抑制纤维粘连的形成,促进生理性修复。
5.散剂:用SH 散剂治疗烫伤,具有良好的效果。SH 散剂能均匀黏附在烧烫伤皮肤表面形成一层疏松隔离层,透气性好,可吸收创面渗出液,能有效保障、封闭创面,具有抑制瘢痕组织生成及加速创面愈合的功能。
6. 其它SH复合制剂:SH 作为抗癌药物的载体,能使药物较长时间集中于 靶组织,既可增强抗癌药物的生物利用度,又可减少全身的毒副作用。已研究的制剂有卡铂复合液(SH +卡铂 +人白蛋白)和 SH +氟尿嘧啶等;尼美舒利玻璃酸凝胶用于治疗 OA 和 R A 等关节性疾病疗效好,使用方便,不良反应低。 SH 还可与其它非甾体抗炎药如双氯灭痛、布洛芬、吲哚美辛等制成软膏或外用搽剂 ,用于软组织受伤和关节炎止痛等;SH 与骨形成蛋白的复合物用于研究放 疗后种植体骨愈合,表明该复合物可加快放疗后种植体骨的骨接触率及增加骨小梁体积;SH 与吡咯烷酮羧酸、山梨醇合用,以气溶液、喷雾剂或滴管滴于鼻腔 或咽喉部,对鼻鼾有效;与双氯芬酸形成的凝胶剂对日光性角化病有治疗作用;与羧甲基纤维素形成的膜对于神经再生及外部神经瘢痕有良好的效果,可用于治疗神经损伤;SH 与三氯羟基二 醚制成的消毒凝胶(润之源牌洁康消毒凝胶)用于皮肤、黏膜、手部杀菌等,同时可使肌肤光滑湿润,有弹性。
7. 医学美容制剂:SH可制成溶液剂、凝胶剂、乳剂、霜剂、洗剂、面膜剂等用来护肤美容。一般可根据需要制成 0.05 %、0.1 %、0.25 %等浓度。SH 从 20 世纪 80 年代开始用于化妆品中,被誉为理想的天然保湿因子。目前,国际上添加SH 的化妆品种类已从最初的膏霜、乳液、化妆水、精华素胶囊、膜贴剂扩 展到浴液、粉饼、口红、洗发护发剂、摩丝等,应用日趋广泛。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB4176691.htm
[1] 凌沛学等. 玻璃酸钠及其在外科应用的研究进展. 生物医学工程研究. 2006,25(4):280-284.
[2] 陈吉生主编.新编临床药物学.北京:中国中医药出版社.2013.
[3]刘高峰等. 玻璃酸钠制剂研究进展及应用. 中国生化药物杂志. 2004,25(4):252-254.
[4]凌沛学等.玻璃酸钠的临床研究应用进展. 中国生化药物杂志. 1998,19(4):200-204.
[5] 凌沛学等. 玻璃酸钠结构及理化性质的研究进展. 中国生化药物杂志. 2000 ,21(3):152-154.
[6] 刘高峰等. 玻璃酸钠制剂研究进展及应用. 中国生化药物杂志. 2004,25(4):252-254.
[7] 凌沛学. 玻璃酸钠研究进展. 中国资源生物技术与糖工程学术研讨会论文集.2005.

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