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咪唑斯汀

咪唑斯汀又称皿治林、咪唑斯定,是一种高选择性、长效的组胺H1受体拮抗剂。其作用强于氯雷他定和特非那定,但较酮替芬为弱,镇静作用弱。本药可抑制活化的肥大细胞释放组胺及抑制炎性细胞的趋化作用,同时还抑制变态反应时细胞间粘附性分子的释放。还能抑制5-脂氧合酶,从而阻断花生四烯酸代谢生成炎性介质如白三烯等,具有抗组胺和抗过敏性炎症的双重作用。

【商品名】 皿治林,Mizollen
【别 名】 SL-85.0324;Zolim
【类 别】 抗过敏药,抗组胺药
【化学名称】 2-[[[1(4-氟苯基)甲基]-1氢- 苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]甲基-氨基]-4(3 氢)-嘧啶酮
【CAS】 108612-45-9
【研制单位】 法国Synthelabo公司
【上市国家及年份】 德国,1998年
【性 状】 结晶(乙醇),mp 217℃
【专 利】 JP Ko Kai 8761979;US 4912219

咪唑斯汀 结构式

【药理作用】
咪唑斯汀
具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用,是一种强效和高度选择性的H1受体拮抗剂。咪唑斯汀可抑制活化的肥大细胞释放组胺及抑制炎性细胞的趋化作用,同时,还抑制变态反应时细胞间粘附性分子-1的释放。此外,咪唑斯汀具有抗炎活性,这可能与其具有抑制5-脂肪氧合酶的作用有关。咪唑斯汀在抗组胺剂量下没有抗胆碱作用和镇静作用。

咪唑斯汀单次给药的急性毒性很弱,大多数动物的最大非致死量达5 000 mg/kg,对大鼠和非人类灵长类动物用5 mg/kg/d,用药 1年,耐受性良好。在生殖毒性研究中,咪唑斯汀对大鼠(剂量分别为525,125 mg/kg/d) 和兔(剂量分别为534,254 mg/kg/d)未产生任何胚胎毒性和致畸作用。咪唑斯汀无致突变和致癌性。

【药代动力学】
健康志愿者单剂量口服10 mg咪唑斯汀片后,吸收迅速。达峰时间为 1.5 h,血药浓度峰值为276ng/ml,平均消除半衰期为13.0 h。咪唑斯汀的生物利用度约为65.5%,不受食物和酒精的影响。其与血浆蛋白结合率较高,约为98.4%。
咪唑斯汀主要在肝脏经葡萄糖醛酸化代谢,其他代谢途径包括由CYP3A4酶参与的芳香羟基化,以及脱4-氟苯基后的N-去烷基化的嘧啶酮的甲基化,已确定的代谢产物均无药理活性。只有极少量(0.5%)的药物以原形从尿中排出。
本药口服F为65%~90%。抗组胺作用起效时间为1 h,3~4h达最大效应,可持续作用24 h。Tmax为1 h, PPB为98.4%,主要与白蛋白结合。分布T1/2为1~2 h,Vd为1.01~1.19 L/kg。本药在肝脏代谢。清除T1/2为8 ~16.7 h。80%~95%经肠道随粪便排出体外,约0.5%经肾排泄,血液透析不能清除本药。

【适应证】
成人或12岁以上的儿童所患的季节性过敏性鼻炎(花粉症)、常年性过敏性鼻炎及荨麻疹等皮肤过敏症状。
适用于急慢性、季节性或常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹及其他皮肤过敏症。口服: 10mg,qd。用于12岁以上儿童: 10mg,qd。

【用法与用量】 po,qd,或遵医嘱服用。

【不良反应】
本药可能会使个别患者产生的不良反应有:头痛、乏力、口干、胃肠功能紊乱 (腹泻或消化不良)、困意、低血压、焦虑、抑郁及白细胞计数、血糖和电解质的轻度异常(罕见)。

【注意事项】

1.禁忌证 对本药过敏者,严重肝脏疾病患者,有晕厥史者,有临床意义的心脏疾病、心律失常或心电图异常,电解质紊乱尤其是低钾血症。
2.慎用 有心脏病史者、妊娠妇女、哺乳期妇女。
3.患者对本药有较好的耐受性,不良反应比其他第二代抗组胺药少而轻。偶见嗜睡、乏力、头痛、口干、腹泻、腹痛和消化不良等症状。个别病例出现低血压、紧张、抑郁、焦虑、困倦、肝脏氨基转移酶升高。曾有与食欲增加有关的体重增加的报道。罕见白细胞减少、血糖及电解质轻度异常。 
4. 老年人可能对本药的镇静作用和对心脏复极化的潜在作用特别敏感。
5. 本药禁用于下列情况:对本药任何一种成分过敏;严重的肝病;晕厥病史;严重的心脏病、心律失常(心动过缓、心律不齐或心悸)、心电图异常(明显或可疑QT 间期延长)或低血钾。
6. 如有心脏病、心源性不适或心悸病史。
7. 孕期尤其前3个月和哺乳期不建议使用。

本药不能与咪唑抗真菌药(如酮康唑)或大环内酯类抗生素(如红霉素、醋竹桃霉素、克拉霉素或交沙霉素)同时使用。在同时使用西咪替丁、环孢素和心痛定时应特别引起注意。

 

发生药物过量时,建议在用常规方法清除未吸收药物的同时,进行至少24h的包括 QT间期和心律的心脏监测在内的全面症状监护。对肾功能不全的患者研究的结果表明,血液透析不会增加药物的清除。

【临床评价】

在法国的一项双盲对照试验中,61例患者有原发慢性风疹的患者中,随机分为咪唑斯汀组26 例和氯雷他定(loratadine)组35例,剂量均为10 mg,po,qd,治疗周期28 d。皮肤瘙痒程度采用视觉模拟法(VAS) 积分表示。结果显示,每周疾病发作次数,咪唑斯汀组是(5.6±16.3)次,氯雷他定组是(6.4±12.4)次。VAS 积分下降程度,咪唑斯汀组为(30.2± 39.0)mm,氯雷他定组为(30.5±28.5) mm。在整个治疗期间,患者疾病发作次数和VAS积分下降,咪唑斯汀组要高于氯雷他定组。实验证明,咪唑斯汀和氯雷他定都能改善过敏症状,但相比之下,咪唑斯汀的疗效更加快速和持久。在另一项法国完成的对照双盲试验中,咪唑斯汀组88例,氯雷他定组79例,安慰剂组80例,剂量均为口服10 mg,qd,治疗期间4周。结果表明,咪唑斯汀组和氯雷他定组VAS 积分显著下降(咪唑斯汀组为36.77 mm,P=0.0001;氯雷他定组为29.8 mm,P = 0.0071;安慰剂组为 16.3 mm),并且一直维持到治疗结束,其中咪唑斯汀组更为明显(P=0.0090)。同样治疗2周之后,荨麻疹每周发作次数,咪唑斯汀组要好于其他2组(咪唑斯汀组7.9次,P=0.0061;氯雷他定组8.3次,P=0.0221; 安慰剂组 13.3次)。试验表明,咪唑斯汀组从 d1开始,与其他2组比较,过敏症状的改善快速而且疗效好。

应用咪唑斯汀5mg,10mg,15mg 进行组胺诱发的皮肤风团红晕抑制试验,与安慰剂相比,咪唑斯汀5 mg的抑制效应与安慰剂无统计学差异,而10mg和15mg的抑制效应相似,均优于安慰剂。Leynadier等和Prakash等证明咪唑斯汀对组胺诱发的风团红晕反应的抑制作用在服药10 mg,40~60 min时即开始,并在3~4h时达高峰; 其作用至少持续24 h。

在一个4周、双盲、安慰剂对照试验中,256名草类花粉症患者接受了 10 mg/d咪唑斯汀或安慰剂的治疗。研究者对疗效的评估包括详细的问诊和临床检查,通过症状记分,评估了4 个鼻症状(鼻痒、流涕、喷嚏和鼻塞),3 个眼症状(眼痒、眼红、流泪),2个耳症状(痒和红)和1个咽症状(痒)。在治疗的d14和d28时,咪唑斯汀组的总记分改善(分别为P<0.0001和P= 0.005)、眼记分改善(P =0.01和P= 0.008)和鼻记分改善(P<0.0001和P =0.001)的患者数均明显多于对照组。

在一份综合6个双盲、安慰剂对照组的包括1 335名季节性变态性鼻炎患者的材料中,患者或接受5 mg(n =152)、10 mg(n=509)或15 mg(n= 163)咪唑斯汀(总例数为824例),qd (应注意咪唑斯汀的推荐剂量是10 mg/d),或接受安慰剂(n=511)。从所有记分来看,咪唑斯汀组有治疗反应的患者都明显多于对照组。综合研究本资料证明了咪唑斯汀治疗季节性变态性鼻炎的有效性。

一份双盲、安慰剂对照的平行试验,包括257名常年性变态反应性鼻炎患者,疗效的评定时通过主观记分和客观鼻镜检查,患者或接受咪唑斯汀10 mg/d(n=133),或接受安慰剂(n =124),试验共进行4周。在试验d7,研究者评定患者的鼻症状(鼻痒、流涕、喷嚏和鼻塞)和眼症状(痒、流泪和充血),研究还通过前鼻镜检查以判断鼻粘膜炎症、分泌物和粘膜肿胀情况,结果咪唑斯汀治疗组的症状迅速缓解,而安慰剂组则不同,这种治疗效应一直稳定的保持到试验的d28。咪唑斯汀组的鼻症状得到明显的改善,平均从基线值记分下降36%,而安慰剂组的下降平均只有10%(P<0.001)。咪唑斯汀治疗还伴有鼻镜检查的改善 (P=0.03)和40%眼平均记分的改善,而安慰剂组的改善只有7%(P <0.003)。

咪唑斯汀组的安全性和安慰剂组相似。

受体亲和性强 咪唑斯汀对H1受体的亲和性,比特非那丁和西替利嗪强10倍,比氯雷他定强20倍。在动物模型中,咪唑斯汀抑制组胺诱发的反应,比特非那丁、西替利嗪和氯雷他丁强。

咪唑斯汀曾在30多项国际临床研究中,共约4 000例;它显示至少与特非那丁、西替利嗪和氯雷地定疗效相同,但是对鼻塞症状疗效较好。即使服用多周,疗效没有下降。

无心毒性副作用 咪唑斯汀具有极微弱的潜在镇静作用,因为它没有亲脂性,因而不透过血脑屏障。因此,对认知功能和精神活动无影响。咪唑斯汀既不增强乙醇的镇静作用,也不增强苯并二氮杂䓬的镇静作用,同时也不引起抗胆碱能副作用。迄今为止,使用咪唑斯汀未见心毒性作用。

相反,H1抗组胺剂特非那丁和阿司咪唑与其他药物联用时,偶见心律失常、尖端扭转型室速。特非那丁和阿司咪唑在肝脏内,通过细胞色素P450完全转化为活性代谢物。如果细胞色素P450已被其他药物(如红霉素和酮康唑)覆盖,没有代谢的特非那丁和阿司咪唑的浓度就会升高,从而会产生心毒性作用。

消炎作用具有临床重要性 咪唑斯汀除了具有原来的抗组胺作用,还有消炎作用,在一项对200例长年变应性鼻炎患者的临床研究中,咪唑斯汀虽然没有完全消除通过炎症过程产生的鼻塞症状,但使其严重程度减轻 25%。咪唑斯汀以何种方式起消炎作用,尚未清楚。一种解释是抑制炎症介质(如白三烯)的释放和形成。

如果咪唑斯汀的消炎性质在临床中得到证实,可能对患假变态反应型荨麻疹这类病人也有好处。假变应型荨麻疹患者皮肤同样形成风疹块和发炎,传统H1抗组胺剂对此疗效差。咪唑斯汀在这里也许具有优点,因为白三烯在本病发生中似乎起重要作用。

【规格与包装】 10 mg/片,7片/盒。
【贮存条件】 25℃以下干燥保存,有效期2年。
【生产厂家】 法国圣德拉堡药物研制公司。
【进口注册证号】 X20010066

【参考资料】
周文,周序斌,韩文修 主编.最新药物手册.济南:山东科学技术出版社.2005.
邹栩,汤卫国 主编.1996-2004世界上市新药.上海:第二军医大学出版社.
许景峰,杨本明 主编.临床处方药物手册.南京:江苏科学技术出版社.2009.

 

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咪唑斯汀2012/11/7 22:10:12
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