1022150-57-7
1022150-57-7 结构式
基本信息
6-[[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,4-三唑并[4,3-B]哒嗪-3-基]硫基]喹啉
SGX 523(SGX-523)
6-[[6-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]thio]quinoline
Quinoline,6-[[6-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]thio]-
6-[[6-(1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]thio]quinoline SGX 523
物理化学性质
制备方法
5332-25-2
![1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazine-3(2H)-thione, 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-](/CAS/20210305/GIF/1022151-55-8.gif)
1022151-55-8
1022150-57-7
方法b: 在氮气保护下，将6-溴喹啉（550 mg，2.64 mmol）和二异丙基乙胺（1.13 mL，6.46 mmol）溶解于N,N-二甲基乙酰胺（DMA，4 mL）中，通过氮气鼓泡脱气20分钟。随后，依次加入三（二亚苄基丙酮）二钯（105 mg，0.108 mmol，Strem催化剂）、Xantphos（125 mg，0.216 mmol）和6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-硫醇（500 mg，2.155 mmol）。将反应混合物在100℃下搅拌22小时，直至固体完全溶解。反应完成后，将混合物冷却至室温，通过硅胶短柱过滤，使用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作为洗脱剂。将滤液直接倒入冰/水混合物中，静置15分钟以沉淀产物。过滤收集沉淀，用水洗涤。所得固体用乙醚研磨，过滤后真空干燥，得到770 mg黄色粗产物。将粗产物在回流异丙醇中搅拌1小时，热过滤，用异丙醇洗涤，并于70℃真空烘箱中干燥3天，最终得到500 mg 6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基)硫基)喹啉，为黄色固体，含8%杂质（收率64%）。
参考文献：
[1] Patent: WO2008/51808, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 101
[2] Patent: WO2008/51808, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 99
常见问题列表
各大厂家在met靶点上都在进行着各种药物的研发，当时沃利替尼并未占得先机。但是随着药物药效的测试，沃利替尼逐渐展现出自己的met优势。同类竞品SGX-523在先期出现了严重的急性肾损伤而被中止。而沃利替尼相比其他met小分子抑制剂，药代数据更优，特别在溶解度上沃利替尼大大提高。为后期临床疗效奠定基础。
沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是和记黄埔医药（上海）有限公司和阿斯利康公司共同开发的一种高选择性口服小分子c-Met激酶抑制剂。met基因是一种在多种癌种中都可出现的致癌基因，在非小细胞肺癌、肾癌、胃癌及结直肠癌等都有一定的检出率。沃利替尼对met基因的抑制作用是现有药物克唑替尼的10倍，依靠如此高效的靶向抑制作用目前在多个癌种中获得阳性结果。
| Target | Value |
|
c-Met
(Cell-free assay) | 4 nM |
SGX-523属于c-Met/肝细胞生长因子受体 (HGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，使MET处于失活状态而不能接近其他蛋白激酶。SGX523有效抑制纯化的MET催化区，而不是紧密相关的受体酪氨酸激酶RON。SGX523是ATP竞争性抑制剂，作用于低活性和非磷酸化的MET时亲和力更高（MET-KD(0P), K i = 2.7 nM）。SGX523在纳摩尔浓度抑制MET调节的信号,细胞增殖和细胞迁移，但是对依赖其他蛋白激酶的信号，即使在微摩尔浓度也没有抑制效果，如RON。SGX523在体内抑制MET，与人类恶性胶质瘤、肺癌、及胃癌衍生的移植瘤生长的剂量依赖性抑制相关，说明这些肿瘤依赖MET的催化活性。