112204-58-7
112204-58-7 结构式
基本信息
2-氟-5-溴苯酚
5-BROMO-2-FLUOROPHENOL
3-Bromo-6-fluorophenol
5-Bromo-2-fluorophenol 98%
5-Bromo-2-fluorophenol98%
物理化学性质
制备方法
112204-57-6
112204-58-7
以5-溴-2-氟苯硼酸为原料合成5-溴-2-氟苯酚的一般步骤:将冷却至-20℃的2,2,6,6-四甲基哌啶(28 mL,165 mmol)的四氢呋喃(400 mL)溶液用正丁基锂(63 mL的2.5 M己烷溶液,157.5 mmol)处理。将混合物冷却至-78℃,然后在10分钟内缓慢滴加1-溴-4-氟苯(16.5 mL,150 mmol),并在-78℃下继续搅拌3小时。随后加入硼酸三异丙酯(40 mL,172.5 mmol),并在-78℃下继续搅拌30分钟。移除冷却浴,待反应内部温度升至-4℃时,加入5 N盐酸(75 mL),并将混合物搅拌至环境温度。在环境温度下搅拌1小时后,蒸发大部分四氢呋喃,将混合物在乙醚(500 mL)和1 N盐酸(500 mL)之间分配。用2 N氢氧化钠(400 mL)萃取有机相,弃去有机相。将水相在冰水浴中冷却,并在15分钟内滴加5 N盐酸(150 mL)。收集所得白色固体,真空干燥,得到5-溴-2-氟苯硼酸(25 g,76%)。将5-溴-2-氟苯硼酸(25 g,114 mmol)的四氢呋喃溶液用35 wt%过氧化氢水溶液(7.8 mL)和4 N氢氧化钠水溶液(1.4 mL)处理。温和的放热反应使内部温度升至40℃。将混合物在环境温度下搅拌14小时,然后加入二氧化锰(200 mg),继续搅拌90分钟。反应混合物通过GF/滤纸过滤,滤液在旋转蒸发器上浓缩。残余物在乙醚(400 mL)和水之间分配,有机相用水和盐水洗涤,并用无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干,得到5-溴-2-氟苯酚(19.7 g,90%),为无色液体。将冰冷却的5-溴-2-氟苯酚(1.91 g,10 mmol)和L-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基甲醇(1.24 g,11 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液在10分钟内用偶氮二甲酸二异丙酯(3.03 g,15 mmol)和三苯基膦(3.93 g,15 mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌12小时,然后加入冰醋酸(1 mL)。反应混合物真空浓缩,残余物在乙酸乙酯和0.01 N氢氧化钠溶液之间分配。有机相用水和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩,得到油状物。通过硅胶色谱纯化,使用乙酸乙酯(20-50%)梯度的异己烷洗脱。含产物的馏分浓缩后,残余物在异己烷与10%乙醚中研磨,得到4-(5-溴-2-氟苯氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(1.9 g,66%),为白色固体。将2-(8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-7-基)丙-2-醇与4-(5-溴-2-氟苯氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑反应,得到2-{8-氟-3-[4-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基甲氧基)苯基]咪唑[1,2-a]吡啶-7-基}丙-2-醇,为灰白色固体。
参考文献:
[1] Patent: WO2003/99816, 2003, A1. Location in patent: Page 72
[2] Patent: WO2004/41826, 2004, A1. Location in patent: Page 35-36
[3] Tetrahedron, 2005, vol. 61, # 27, p. 6590 - 6595
[4] Patent: WO2006/76246, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 86-87
[5] Patent: US5068403, 1991, A
