1260533-36-5
中文名称
TAS-116
英文名称
TAS-116
CAS
1260533-36-5
分子式
C25H26N8O
分子量
454.53
MOL 文件
1260533-36-5.mol
更新日期
2025/11/27 16:24:43
1260533-36-5 结构式
基本信息
中文别名
化合物TAS-116 英文别名
TAS-116TAS 116
TAS116
Des-iPr-TAS-116
3-ethyl-4-{3-isopropyl-4-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl}benzamide
Benzamide, 3-ethyl-4-[3-(1-methylethyl)-4-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazol-1-yl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]-
所属类别
生物化工：激动剂抑制剂物理化学性质
沸点661.7±55.0 °C(Predicted)
密度1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件-20°C储存
溶解度可溶于DMSO
酸度系数(pKa)15.43±0.50(Predicted)
形态固体
颜色White to off-white
常见问题列表
用途
TAS-116是一种口服的热休克蛋白90（HSP90）α和β亚型选择性抑制剂，由Taiho Pharmaceutical公司开发。HSP90是一种分子伴侣蛋白，它在多种肿瘤生长相关蛋白的稳定和功能中起着关键作用。TAS-116通过抑制HSP90的活性，导致这些肿瘤生长相关蛋白的降解，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。制备方法
首先，将吡啶30.1与LDA（二甲基锂）反应，通过halogen dance在第3位置进行锂化。所得的金属化中间体30.2随后用异丁酸酐淬灭，形成了吡啶30.3。接下来，通过与水合肼的亲核取代反应（SNAr）和环化反应，生成了吡唑并吡啶30.4，其从吡啶30.1 起的总收率为24%。该游离氮原子通过与氢化钠和对甲氧基苄基氯反应，引入PMB保护基，得到中间体30.5。该中间体经铜媒介的偶联反应与通过Suzuki偶联合成的30.8反应，随后进行苄基脱保护，生成了30.9。然后，使用三氟乙酸移除PMB保护基，得到30.9。通过与30.9 和30.10的取代反应引入了Pimitespib的最终片段。最后，将腈30.11水解为酰胺，使用氢氧化钠和过氧化氢实现，最终得到了TAS-116（30）。
生物活性
TAS-116是一种新型的HSP90小分子抑制剂，HSP90α和HSP90β的Ki值分别为34.7 nmol/L和21.3 nmol/L。TAS-11并不抑制其他ATP酶，如HSP70(IC50 >200 μmol/L)。靶点
| Target | Value |
|
HSP90β
(Cell-free assay) | 21.3 nM(Ki) |
|
HSP90α
(Cell-free assay ) | 34.7 nM(Ki) |
体外研究
TAS-116是胞质中HSP90α和HSP90β的选择性抑制剂，对内质网GRP94或线粒体TRAP1没有抑制作用。对HCT116细胞处理以0.3 μM的TAS-1168小时，可造成DDR1水平降低以及HSP70的诱导。
体内研究
在具有人源异种移植瘤的小鼠模型中，口服以TAS-116可引起肿瘤萎缩，伴随着HSP90的耗竭。在大鼠模型中，TAS-116更多地分布在皮下异种移植的NCI-H1975非小细胞肺癌肿瘤中，而非视网膜中。在原位移植的NCI-H1975肺肿瘤中，TAS-116同样发挥活性作用。在啮齿类动物和非啮齿类动物中进行的药代动力学研究表明，TAS-116可通过口服途径吸收，在小鼠、大鼠和狗中的生物利用度分别为100%、69.0%和73.9%。在表达HER2的人源胃癌NCI-N87移植瘤小鼠模型中，TAS-116的慢性给药方式耐受良好。