136310-64-0
136310-64-0 结构式
基本信息
噻托溴铵中间体2
噻托溴铵EP杂质B
噻托溴铵杂质B (EP)
噻托溴铵一水合物EP杂质B
二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯
中间体2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯
2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(中三)
Tiotropium EP Impurity B
SCOPINE-2,2-DITHIENYL GLYCOLATE
Tiotropium Bromide EP Impurity B
Scopolamine 2-(2-thienyl)glycolate
CO base bis (2-thiophenyl) glycolate
Scopine-2,2-dithienyl glycolate USP/EP/BP
2-Thiopheneacetic acid, -hydroxy--2-thienyl-, (1,2,4,5,7)
Scopine di(2-thienyl)glycolate scopine-2-dithienyl glycolate
Tiotropium Bromide Impurity 2(Tiotropium Bromide EP Impurity B)
物理化学性质
制备方法
26447-85-8
498-45-3
136310-64-0
实施例1：在室温下，于THF中使用7 mol% NHC（相对于化合物（1））。在装有约7.85 g活化4A分子筛的无水烧瓶中，将2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯（2）（R = Me，3.97 g，15.6 mmol）和rel-(1R,2R,4S,5S,7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇（1）（2.61 g，16.8 mmol）溶解于THF（14 mL）中。另取一烧瓶，加入1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（210 μL，1.12 mmol）、KOtBu/THF溶液（960 μL，0.96 mmol）和THF（1.0 mL），室温搅拌15分钟。随后，用注射器将此混合物转移至含有rel-(1R,2R,4S,5S,7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇溶液的烧瓶中。用THF（2×0.5 mL）洗涤注射器和烧瓶，反应混合物于室温搅拌18小时。HPLC分析显示预期产物产率为86%。18小时后，过滤混合物，用THF（2×20 mL）洗涤分子筛。将滤液浓缩至干，残余物溶于甲苯（30 mL）和1M HCl（30 mL）中。在相分离过程中观察到固体沉淀；过滤悬浮液，固体用甲苯（30 mL）洗涤，并重新溶解于分离的水相中。将水相悬浮液冷却至0℃，通过加入固体K2CO3碱化至pH适当。混合物于0℃搅拌约30分钟，过滤所得固体，用冷水洗涤，先在过滤器上干燥，随后于45℃真空干燥18小时，得到白色固体产物（3）（4.30 g，73%，HPLC纯度=99.89%）。
参考文献：
[1] Patent: WO2013/46138, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 9; 10
[2] Patent: US2004/242622, 2004, A1. Location in patent: Page 29
[3] ChemMedChem, 2017, vol. 12, # 15, p. 1173 - 1182
[4] Patent: US2014/303373, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0034; 0035; 0036; 0037