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150683-30-0

中文名称 托伐普坦
英文名称 Tolvaptan
CAS 150683-30-0
分子式 C26H25ClN2O3
MDL 编号 MFCD09838782
分子量 448.94
MOL 文件 150683-30-0.mol
更新日期 2024/03/28 15:12:32
150683-30-0 结构式 150683-30-0 结构式

基本信息

中文别名
托伐普坦
托伐普坦杂质
盐酸帕唑替尼
托伐普坦-D7
托伐普坦(标准品)
N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺
英文别名
SaMsca
Tolvptan
OPC-41061
OPC 41061
Tolvaptan
TOIVAPTAN
Tolvaptan-d7
Tolvaptan Tablets
pazopanib hydrochloeide
N-(4-(7-Chloro-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]-azepine-1-carbonyl)-3-methylphenyl)-2-
所属类别
生物化工:Vasopressin Receptor 拮抗剂

物理化学性质

熔点219-222°C
沸点594.4±50.0 °C(Predicted)
密度1.311±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件2-8°C
储存条件Refrigerator
溶解度在DMSO中的溶解度≥15mg/mL
酸度系数(pKa)13.00±0.70(Predicted)
形态粉末
颜色白色至棕褐色
InChIKeyGYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N
SMILESC(NC1=CC=C(C(N2C3=CC=C(Cl)C=C3C(O)CCC2)=O)C(C)=C1)(=O)C1=CC=CC=C1C

安全数据

危险性符号(GHS)
GHS08
警示词警告
危险性描述H362-H361
WGK Germany3

常见问题列表

简介
托伐普坦是由日本大冢公司开发的,美国FDA 于 2009年批准上市,用于治疗心衰等患者。托伐普坦片的商品名是苏麦卡,它的合成路线的难度主要体现在苯并七元环的构建。心力衰竭的治疗是一个研究的热点,把开发新的利尿剂是其战略目标之一。所以拮抗精氨酸加压素是防止心衰发展的行之有效的方法。
药理作用
血管加压素是人体调节水平衡最主要的激素,它的分泌受渗透压感受器和压力感受器调节。托伐普坦结构为苯氮杂卓类衍生物, 与V2受体的亲和力是与V1a受体亲和力的29倍以上,为天然精氨酸加压素的1.8倍。托伐普坦与集合管上的V2受体结合并阻断其活性,使AQP2从内膜上脱落,降低其表达,阻止了V2受体介导的肾脏水重吸收;增加尿液中游离水的排泄,减少水潴留,降低容量负荷,不影响电解质,恢复钠离子水平;抑制cAMP生成和积聚,升高血浆中钠离子浓度, 帮助多余的水份从尿液排出; 托伐普坦对多囊肾的治疗机制:抑制多囊肾细胞内cAMP积聚,通过减少囊液分泌从而内衬细胞增生来抑制囊肿生长。
适应症
托伐普坦也是唯一可以用于肝硬化低钠血症的普坦类药物。多项研究证实血管加压素受体V2、V3在垂体和异位促肾上腺皮质激素(ACTH)瘤中有过度表达,选择性V2、V3受体拮抗剂可能具有抗ACTH分泌性肿瘤的治疗作用,但这需要进一步研究证实。
制备

托伐普坦的合成路线

以化合物 2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯为原料 2 -氨-基-5-氯苯甲酸甲酯与对甲苯磺酸氨基保护反应,然后与溴丁酸乙酯反应生成化合物2,化合物2 经过 Dieckmann 缩合关环成苯并氮杂卓的母环3。化合物 3 在酸性条件下脱去羧酸乙酯的到化合物4,化合物 4 在多聚磷酸溶液中脱去对甲苯磺酸保护基生成化合物5。化合物5为托伐普坦的关键中间体。将化合物5 和三乙胺于二氯甲烷中,缓慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯,通过硅胶色谱柱分离,得到中间体6。化合物 6 室温下二氧化铂氢化还原反应,后处理,浓缩,残留物通过硅胶色谱柱分离,得到中间体7。重复第五步操作得到化合物8。将中间体8 加入甲醇中,室温下分批加入硼氢化钠还原反应,氯仿萃取浓缩后用无水甲醇-无水乙醚重结晶,得到产品托伐普坦。

治疗低钠血症
托伐普坦是由Otsuka公司开发一种治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂,属于非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂,可以升高血浆中钠离子浓度,帮助多 余的水分从尿液排出,利尿作用强,增强肾脏处理水的能力,能明显减轻患者体重和水肿,且不伴有电解质排泄的增加,不破坏血电解质平衡,可用于治疗由充血 性心衰、各种水肿性疾病、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。研究发现,当血浆中钠离子浓度降低时,为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡 ,细胞外的液体就会进入细胞内,这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时,就会导致各种低钠血的症状出现。包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩 和惊厥发生。严重的低钠血症会导致昏迷和死亡,目前托伐普坦片在重度低钠血症患者中还无相应的研究。
生物活性
Tolvaptan (OPC-41061)是一种选择性,竞争性的精氨酸加压素受体2拮抗剂,抑制AVP-诱导的血小板聚集,IC50为1.28µM。
靶点
TargetValue
vasopressin receptor 2 3 nM
体外研究

Tolvaptan抑制[(3)H] AVP结合人类V(2)受体比 V(1a)高29倍,并没有表现出对V(1B)受体的抑制。Tolvaptan不仅抑制[(3)H〕AVP的结合也抑制AVP诱导的HeLa细胞中环AMP的表达。Tolvaptan在健康和患病的动物中表现显著的夜尿症。 在常染色体显性多囊肾病(ADPKD)细胞中,Tolvaptan浓度依赖性抑制精氨酸加压素诱导的cAMP产生,IC50为0.1 nM。Tolvaptan抑制AVP诱导的ERK信号传导和细胞增殖。Tolvaptan抑制AVP引起的氯(-)的分泌,并降低在三维胶原基质内培养ADPKD细胞体外生长囊肿。

体内研究
在大鼠模型-急性和慢性低钠血症中,Tolvaptan改善低钠血症,导致预防死亡,并可以提高器官水份保留。Tolvaptan降低心脏前负荷,不会对肾功能,全身血流动力学,或在心脏衰竭(HF)狗中循环神经激素产生不利影响。在人类多囊肾病(PKD)动物模型中,Tolvaptan导致肾脏重量减轻以及囊肿纤维化和体积的减小。 在大鼠模型-急性和慢性低钠血症中,Tolvaptan明显升高无电解质水的间隙(E-CH(2)O)或aquaresis为正值,并增加尿精氨酸加压素(AVP)在心脏衰竭大鼠中的排泄。>
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