452-85-7

367-29-3

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1. 将7 mL浓硫酸缓慢加入21 mL水中，制备热硫酸溶液。向5-氟-2-甲基苯胺（5 g，40 mmol）中加入上述热硫酸溶液。 2. 将反应混合物置于冰浴中冷却30分钟，随后在10分钟内滴加亚硝酸钠（3.38 g，48 mmol）的10 mL水溶液。 3. 在0℃下持续搅拌45分钟后，用20 mL冷水稀释反应混合物，并加入0.3 g尿素进行处理。 4. 将所得混合物在10分钟内缓慢加入至预先搅拌的11 mL浓硫酸与10 mL水（含15 g无水硫酸钠）的溶液中，保持反应温度在130℃。 5. 在130℃下继续反应5分钟后，冷却至室温，用三份100 mL二氯甲烷进行萃取。 6. 合并有机层，用两份50 mL水洗涤，随后在真空下浓缩。 7. 将得到的微红色油状物溶解于250 mL乙醚中，用三份50 mL 10%氢氧化钠水溶液洗涤。 8. 合并氢氧化钠水溶液萃取液，用两份50 mL二乙醚洗涤。 9. 用1N HCl水溶液酸化碱性层，随后用三份100 mL二氯甲烷萃取。 10. 合并二氯甲烷层，用两份50 mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，得到浅红色液体。 11. 通过硅胶柱色谱法（洗脱剂：10%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化粗产物，得到5 g 5-氟-2-甲基苯酚，为浅棕色油状物（收率99%）。 12. 将5-氟-2-甲基苯酚（640 mg，5 mmol）溶解于20 mL无水乙腈中，冷却至-30℃至-40℃，加入四氟硼酸硝鎓（740 mg，5.5 mmol）。 13. 反应45分钟后，用100 mL冷水稀释反应混合物，用三份50 mL二氯甲烷萃取。 14. 合并有机层，用三份25 mL水洗涤，硫酸钠干燥后真空浓缩，得到微红色结晶固体。 15. 通过硅胶柱色谱法（洗脱剂：5%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到0.58 g目标产物，为亮黄色固体（收率68%）。 16. 按照实施例26所述方法，将目标化合物转化为相应的三氟甲磺酸盐。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/30213, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 184-185

[2] Tetrahedron, 1959, vol. 6, p. 315,316

[3] Patent: US2003/207924, 2003, A1