74103-06-3
中文名称
(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
英文名称
Ketorolac
CAS
74103-06-3
分子式
C15H13NO3
MDL 编号
MFCD00864281
分子量
255.27
MOL 文件
74103-06-3.mol
更新日期
2024/04/17 08:37:17
74103-06-3 结构式
基本信息
中文别名
(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸酮咯酸
(+/-)-5-甲苯酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
(+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
酮洛来克
(±)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸
英文别名
5-benzoyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acidKETOROLAC
KETOROLAC-D5
3-dihydro-5-benzoyl-(+-)-1h-pyrrolizine-1-carboxylicaci
rs37619
KETOROLAC TROMETHAMINE, USP STANDARD
5-(phenylcarbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-ca
Ketoralac
3-dihydro-5-benzoyl- (+-)-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid
Fluoxetin
Acular
Dolac
Lixidol
Tm-asyn
Toratex
(1S)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid
(1S)-5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1β-carboxylic acid
(S)-Ketorolac
Ketorolac acid
所属类别
药物: 中枢神经系统用药: 非甾体消炎药物理化学性质
外观性状从乙酸乙酯-乙醚结晶，熔点160～161℃。UV最大吸收(甲醇)：245，312m(ε7080，17400)。pKa3.49±0.02。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：约200口服。
(+)-构型：从己烷-乙酸乙酯结晶，熔点174℃；熔点154 156℃。[α]D+173°(C=1，甲醇)。
(-)-构型：从己烷-乙酸乙酯结晶，熔点169～170℃；熔点153～155℃。[α]D-176°(C=1，甲醇)。
酮洛酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)：[74103-07-4]。从乙酸乙酯结晶，熔点169～170℃。
(+)-构型：从己烷-乙酸乙酯结晶，熔点174℃；熔点154 156℃。[α]D+173°(C=1，甲醇)。
(-)-构型：从己烷-乙酸乙酯结晶，熔点169～170℃；熔点153～155℃。[α]D-176°(C=1，甲醇)。
酮洛酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)：[74103-07-4]。从乙酸乙酯结晶，熔点169～170℃。
熔点160-161°C
沸点493.2±40.0 °C(Predicted)
密度1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件2-8°C
溶解度可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
酸度系数(pKa)3.49 ±0.02(at 25℃)
形态固体
颜色米白色
水溶解性183mg/L(32 ºC)
制备方法
方法一
方法1：吡咯和二甲硫醚在N-氯代丁二酰亚胺作用下，得到2-(甲硫基)吡咯。2-(甲硫基)吡咯在含三氯氧磷的二氯乙烷溶液中，在回流下用苯甲酰二甲胺进行酰化，得到2-(甲硫基)-5-苯甲酰基毗咯。该化合物和螺二氧杂辛烷二酮缩合得化合物(I)。化合物(I)先氧化，然后甲醇解，得二酯化物(Ⅱ)。(Ⅱ)在二甲基甲酰胺中，氢化钠作用下环合得到化合物(Ⅲ)。(Ⅲ)水解并脱羧得到酮咯酸。方法2：氨基乙醇和3-氧戊二酸二甲酯反应，得到化合物(Ⅳ)。(Ⅳ)和溴乙醛加热环合，得化合物(V)。(V)甲磺酰化后，再碘代得到化合物(Ⅵ)。(Ⅵ)在碱的作用下环合得化合物(Ⅶ)。(Ⅶ)水解后，再重新单酯化、脱羧，得化合物(Ⅷ)。(Ⅷ)用苯甲酰二甲胺酰化，接着水解得酮咯酸。
方法3：吡咯在三氯氧磷作用下，和N-苯甲酰基吗啉在二氯乙烷中反应，得2-苯甲酰基吡咯，收率72.3%。高锰酸钾、二乙酸锰四水合物及冰乙酸一起温热，再小心滴入乙酸酐。滴毕，冷至室温，加入原甲酸三乙酯、2-苯甲酰基吡咯和无水乙酸钠，在65℃下充入氮气搅拌。处理后得原甲酸三乙酯衍生物，收率86%。该衍生物在碳酸钾和溴化四正丁基铵作用下，在二氯乙烷中回流，得到环合产物；不用提纯，水解、酸化后得酮咯酸，收率66.7%。
常见问题列表
药理作用
酮咯酸又称痛力克、痛立清、安贺拉、酮咯酸氨基丁三醇，是一种非甾体类镇痛抗炎药物，属吡咯酸的衍生物，化学结构和药理作用与托美汀、佐美酸和吲哚美辛相似。通过抑制环氧化酶，抑制了前列腺素的合成和释放而产生抗炎作用。它可以降低热源诱导的发热体温，与其抑制中枢神经系统前列腺素的合成有关，具有强力镇痛和中度抗炎解热及抑制血小板聚集作用，且无抑制呼吸及成瘾性。在动物实验中，其止痛效果比阿司匹林、消炎痛和萘普生强，消炎作用等于或强于消炎痛、萘普生和保泰松，对大鼠的退热效果强于阿司匹林和保泰松，与消炎痛、萘普生相同。可抑制由花生四烯酸和胶原诱导的血小板凝聚作用，但不抑制二磷酸腺苷 (ADP)的诱导作用。本品肌注后迅速且完全被吸收，口服后几乎完全被吸收，食物可减慢吸收速度，但不影响吸收程度，生物利用度为80%～100%。肌注30mg后通常10 分钟即可明显止痛，50分钟后血浆浓度峰值可达2.2μg/mL，口服后通常30 ～60分钟可明显止痛，1.5～4小时血浆浓度达峰值，血浆半衰期年轻人约 5.3小时，老年人约7小时，止痛作用可维持6～8小时。91.4%由尿路排出，其余经粪便排出。肾功能不全者，总的血浆清除率下降，消除半衰期延长，故宜减少剂量。
临床应用方面：酮咯酸主要用于各种疼痛的短期治疗包括各种手术后疼痛（如腹部、胸部、泌尿科、妇科、口腔科、矫形等手术后疼痛）和各种原因引起的急性骨骼肌疼痛，如扭伤、错位、骨折和软组织损伤，以及其他疾病引起的疼痛如产后痛、急性肾绞痛、牙痛、坐骨神经痛、晚期癌痛、创伤痛、胆绞痛等，可作为吗啡、哌替啶的替代品。
生物活性
Ketorolac是一种非选择性的COX抑制剂，作用于人类COX-1和COX-2时， IC50分别为1.23 µM和3.50 µM。药代动力学
酮咯酸的临床常用剂型为酮咯酸氨丁三醇盐，生理pH值下该盐离解形成酮咯酸氨丁三醇分子，酮咯酸为该醇盐的临床有效成分［化学成分: ( + /-) -5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，分子式C15H13NO3，分子量255.27］，为吡咯烷羧酸衍生物，由左旋（-）和右旋（+）异构体组成的消旋体，其右旋（+）异构体具有镇痛作用。酮咯酸口服和肌肉注射吸收迅速，血药浓度峰浓度时间为20～60min，生物利用度为80%～100%，与血浆蛋白结合率＞99%，分布容积为0.1～0.3L/kg、总清除率为0.03L·kg－1·h－1；不易透过血-脑脊液屏障；主要与肝葡糖醛酸结合和羟基化代谢，消除半衰期为4～6h，其中老年患者为6～7h，肾功能不全者为9～10h；约90%原药和代谢物随尿排出。靶点
| Target | Value |
| COX-1 (human) | 1.23 μM |
| COX-2 (human) | 3.50 μM |
药物配伍
酮咯酸可与吗啡、曲马多、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、地佐辛混合用于PCA，物理化学性能稳定，安全性较好［21，36，38-39］。与纳布啡、喷他佐辛混合会产生浑浊，建议不在同一容器中混合。体外研究
(R, S)-,(S)-,和 (R)-Ketorolac抑制 重组大鼠和人类酶系统中COX两种亚型, 与大鼠COX (rCOX)和人类COX (hCOX) 抑制剂类似。 (R, S)-Ketorolac抑制大鼠 COX-1,COX-2,和人类 COX-1，COX-2 ，IC50 分别为0.27 μM, 2.06 μM, 1.23 μM 和 3.50 μM。Ketorolac(S)对映异构体，作用于大鼠COX-1效果比 Racemate高2倍,IC50为0.10 μM, 然而 (R)-对映异构体激活没有活性，IC50 > 100 μM 。Ketorolac作用于HEL 细胞(COX-1)和LPS-s刺激的Mono Mac 6 细胞(COX-2)，抑制类二十烷酸形成，IC50分别为0.025 μM和 0.039 μM, 但是300 μM时作用于LPS刺激的 RAW 264.7细胞悬浮液也不抑制NO累积。Ketorolac作用于人骨细胞，24小时后，显著抑制胸甘摄入，这种作用存在剂量依赖性，且抑制hOBs细胞增殖和使细胞周期停顿在G0/G1期。
体内研究
(R, S)-Ketorolac在大鼠乙酸引起的扭体, 卡拉胶引起的爪子痛觉过敏, 和卡拉胶引起的水肿实验中，效果比Indomethacin或 Diclofenac明显高很多。Ketorolac按 ≥1 mg/kg剂量处理，明显抑制COX-1活性和胃PG合成，抑制 COX-1活性达95%，抑制胃PG合成达 >88%。Ketorolac按 ≤3 mg/kg剂量处理，不会抑制COX-2活性，但是按 10 和30 mg/kg剂量处理, 则显著抑制COX-2活性，抑制分别达75%和91%。Ketorolac只有剂量达到同时抑制COX-1和COX-2, 或者和COX-2抑制剂联用时，会对胃造成损伤。不良反应
酮咯酸使用过程中可能会出现便秘、呕吐、头痛（17%）、胃肠道疼痛（13%）、高血压、瘙痒、皮疹、恶心（12%）、消化不良（12%） 、腹泻（ 7%）、嗜睡（6%）、头晕（7%）、水肿（4%） 、出汗等不良反应（发生率均＞1%）。与阿片类药物比较，该药恶心、呕吐等不良反应较少，且不产生呼吸抑制、无依赖性，安全性更高。胃肠道损伤是NSAIDs常见的不良反应，65岁以上老年患者、酮咯酸静脉平均剂量每天超过60mg及连续使用5d以上，胃肠道出血风险增加，建议对高危患者进行风险评估，并使用质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂和H2受体拮抗剂降低胃、十二指肠溃疡等不良反应及风险。