869199-61-1

179552-74-0

108-24-7

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以N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺和乙酐为原料合成N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)乙酰胺的一般步骤：将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺（17.26g，0.0495mol）在氮气保护下悬浮于350ml乙酸酐中，加热至90℃并维持24小时。反应完成后，缓慢冷却至室温，形成浅色悬浮液。继续冷却至0℃并保持1小时。过滤收集固体，用2×50ml异丙醇洗涤烧瓶和滤饼。产物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)乙酰胺在60℃真空烘箱中干燥24小时，得到17.97g（收率92.4%）。HPLC分析显示纯度为99.45%，保留时间为13.705分钟。 将Raney Ni（5.0g）在甲醇中制成悬浮液，随后用四氢呋喃置换水分。将N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-基)乙酰胺（19.2g，49mmol）悬浮于500ml四氢呋喃中，加入反应器。加热至60℃并加压至60psi氢气压力。反应约17小时后，补充10.0g催化剂，继续反应38小时。反应完成后，过滤并用四氢呋喃洗涤。浓缩滤液，溶剂置换为己烷。加入己烷后，淡黄色固体析出。真空除去溶剂，蒸馏去除残留的四氢呋喃。过滤并用大量己烷洗涤。产物N-(6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺在70℃真空烘箱中干燥24小时，得到16.75g（收率94.49%）。HPLC分析显示纯度为100%。 在室温下，将氧代烯丙基氯加入至含有60mg 4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸的40ml二氯甲烷溶液中，搅拌1小时。真空蒸发溶剂，所得固体悬浮于150ml二甲基乙酰胺中。向反应混合物中加入固体N-(6-氨基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺。反应45分钟后完成。将混合物缓慢滴加至300ml 2N氢氧化钠溶液中，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，浓缩至100ml，室温搅拌2天。加入300ml乙醚和100ml 2N氢氧化钠，过滤收集析出的固体。最终产物用氯乙烯重结晶，得到5.5g纯品。

参考文献：

[1] Patent: US2005/250761, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 18-20